Klinisk resultatstudie for dysferlinopati (Jain COS)

Dysferlinopati representerer en sjelden gruppe muskeldystrofier, og presenterer en spesiell utfordring for definisjonen av naturhistorie og "prøveberedskap". I de første dagene etter kloningen av dysferlin-genet beskrev flere artikler den kliniske fenotypen over tid av samlinger av pasienter som førte til anerkjennelsen av "kjerne"-fenotypene til Miyoshi Myopathy (MM), LGMD2B og den sjeldnere distale myopatien med fremre tibial. involvering. De fleste av disse papirene omhandlet innavlede populasjoner med et begrenset antall mutasjoner representert. Etterfølgende studier har rapportert et større antall pasienter med utavlede mutasjoner og utvidet det kliniske spekteret til å inkludere debut så ung som tidlig i barndommen og så sent som i alderdommen, med en stor gruppe pasienter der et klart skille i deres mønster av muskelinvolvering i Miyoshi eller LGMD var ikke mulig, med involvering av både den proksimale og distale muskulaturen hos de fleste pasienter, spesielt etter hvert som sykdommen utvikler seg. En begrensning for alle disse studiene er imidlertid at med få unntak, igjen hovedsakelig i innavlede grupper, presenteres ikke langsiktige oppfølgingsdata og data om klinisk progresjon samles inn på forskjellige måter, noe som gjør presise sammenligninger mellom deres konklusjoner vanskelig. Ikke desto mindre er studiene samlet sett enige om at dysferlinopati er en kronisk progredierende tilstand noen ganger med perioder hvor det er et platå i muskelfunksjonen, med varierende alder ved rullestolavhengighet og sannsynligvis lav risiko for hjerte- og luftveiskomplikasjoner sammenlignet med andre typer muskeldystrofi. . Spennende forslag fra disse publikasjonene som krever mer systematiske studier inkluderer definisjonen av et spesielt godt nivå av sportslige ferdigheter før symptomene begynner og beskrivelsen av et subakutt utbrudd med muskelsmerter og hevelse, begge funksjoner, hvis de blir bedre forstått, som potensielt kan hjelpe i vår forståelse av sykdommens patogenese.

Nylig har to ennå upubliserte studier tatt opp temaet om å kartlegge naturhistorien til dysferlinopati mer systematisk. I en studie av 9 genetisk bekreftede LGMD2B- og MM-pasienter studert over 18 måneder, fant Isabel Illa og medarbeidere en signifikant nedgang i muskelstyrke i et sett med muskelgrupper målt ved manuell muskeltesting, og i knefleksjon målt ved kvantitativ muskeltesting, ledsaget av ved en påviselig forverring på MR-avbildning i biceps femori og tibialis posterior. Maggie Walter og kolleger vurderte det naturlige sykdomsforløpet og effekten av deflazacort-behandling hos 25 pasienter (mellom 25 og 63 år) med genetisk bekreftet dysferlinopati i en dobbeltblind, cross-over-studie. I løpet av det første året av studien vurderte de det naturlige sykdomsforløpet i 6-måneders intervaller, evaluerte MRC-score, kvantitativ styrkemåling ved håndholdt dynamometri (Citec, Groningen, Nederland) og dreiemomentmåling (M3 diagnosesystem, Fa . Schnell, Tyskland), Neuromuscular Symptoms Score (NSS), Timed Function Tests (reise seg fra liggende og sittende stilling, klatre 4 trapper, løpe 10m), Vignos Scale, Hammersmith Motor Ability Score og Global Assessment CGI Scale, livskvalitet SF -36 skala og laboratorieparametere (natrium, kalium, kreatinin, urea, GOT, GPT, gamma-GT, CK, blodtelling, ESR, CRP). Medisinering (placebo eller deflazacort i en cross-over-design) ble først startet i det andre studieåret. Alle pasientene viste en nedgang i muskelstyrke over ett år, noe som gjenspeiles i de utførte testene.

Det er betryggende at vi fra disse dataene kan konkludere med at det er sannsynlig at det vil være endringer som kan påvises over tid i dysferlinopati som kan informere utformingen av fremtidige kliniske studier, men de optimale målingene har ennå ikke blitt definert og kartlagt i en mye større gruppe av dysferlinopatipasienter som representerer hele det kliniske spekteret av denne mangfoldige sykdomsgruppen. Ekstrapolert fra kravene til studier av andre typer muskeldystrofier, inkludert regulatoriske råd for etablering av pivotale utprøvinger av terapier for disse lidelsene, vil disse målene måtte inkludere ikke bare mål på muskelstyrke, men også på funksjon og en viss grad av pasientrapportert. utfall. De upubliserte resultatene til Isabel Illa og kolleger, samt en annen liten studie av MR i dysferlinopati, viser også et visst håp om bruk av MR som et mål på endring i muskel over tid, som kan være anvendelig som et resultatmål. Frem til nå har muskel-MR blitt sett på mer som et verktøy for å avgrense mønsteret av involverte muskler enn for å overvåke endring - bruken av MR for å overvåke sykdomsprogresjon på en ikke-invasiv måte tiltrekker seg imidlertid mye nåværende interesse, selv om mer studier er nødvendig, spesielt med hensyn til funksjonelle korrelater og pasientrelevans.

Hyppigheten av dysferlinopati gir en ytterligere utfordring for innsamlingen av naturhistoriske data. Den relative frekvensen av ulike former for muskeldystrofi avhenger til en viss grad av populasjonen som er undersøkt. Dysferlinopati ser ut til å være en mer vanlig årsak til LGMD i søreuropeiske befolkninger enn i nordeuropeiske. Grunnleggermutasjoner eksisterer bare i noen få små samfunn. Det er liten tvil om at dysferlinopati er underdiagnostisert, og faktisk er den kliniske diagnostiske prosessen som dysferlinopati diagnostiseres med, også variabel. De fleste laboratorier er fortsatt avhengige av forslaget om diagnosen ved muskelimmunocytokjemi eller (mer pålitelig) immunblotting. Noen laboratorier utfører proteintesting på monocytter som en alternativ screeningsmetodikk. Gullstandarden for diagnose av dysferlinopati har imidlertid blitt DNA-testing, med sekvensering utført i et lite antall kommersielle laboratorier samt en rekke diagnostiske laboratorier i Europa og USA. Jain Foundation (www.jain-foundation.org) kan hjelpe de som er usikre på diagnosen sin gjennom prosessen med å få en genetisk analyse. Ta kontakt med Sarah Shira ved Jain Foundation for hjelp med diagnose på +1 425 882 1492

Med perspektivet til ulike tilnærminger til terapi ved dysferlinopati, må en klarere definisjon av sykdommens naturlige historie og avgrensningen av passende utfallsmål for kliniske studier prioriteres. Den nåværende protokollen bygger på eksisterende nasjonale og internasjonale nettverk for å samle en kritisk masse for å møte følgende spesifikke mål:

1. Å definere den naturlige historien til dysferlinopatier med hensyn til alder og arten av debut, progresjon og tilstedeværelse av komplikasjoner.
2. Å bestemme de mest egnede og robuste utfallsmålene for evaluering av sykdomsprogresjon hos pasienter med dysferlinopati på forskjellige stadier av sykdommen.
3. For å evaluere om hjertemanifestasjoner er klinisk signifikante hos pasienter med dysferlinopati.
4. For å undersøke om natrium-MR kan være nyttig for å identifisere muskelskade på skjelettmuskulatur hos pasienter med dysferlinopati