Estudio de resultados clínicos para disferlinopatía (Jain COS)

La disferlinopatía representa un grupo raro de distrofias musculares, lo que presenta un desafío particular para la definición de la historia natural y la "preparación para el ensayo". En los primeros días posteriores a la clonación del gen de la disferlina, varios artículos describieron el fenotipo clínico a lo largo del tiempo de colecciones de pacientes que llevaron al reconocimiento de los fenotipos "centrales" de la miopatía de Miyoshi (MM), LGMD2B y la miopatía distal más rara con tibial anterior. intervención. La mayoría de estos artículos trataban sobre poblaciones endogámicas con un número limitado de mutaciones representadas. Estudios posteriores informaron un mayor número de pacientes con mutaciones exogámicas y ampliaron el espectro clínico para incluir el inicio tan temprano como en la niñez y tan tarde como en la vejez, con un gran grupo de pacientes en los que una clara distinción en su patrón de compromiso muscular en Miyoshi o LGMD no fue posible, con afectación tanto de la musculatura proximal como distal en la mayoría de los pacientes, especialmente a medida que avanza la enfermedad. Sin embargo, una limitación de todos estos estudios es que, con pocas excepciones, nuevamente principalmente en grupos consanguíneos, no se presentan datos de seguimiento a largo plazo y los datos sobre la progresión clínica se recopilan de diferentes maneras, lo que dificulta las comparaciones precisas entre sus conclusiones. No obstante, los estudios en general están de acuerdo en que la disferlinopatía es una afección crónicamente progresiva, a veces con períodos en los que hay una estabilización de la función muscular, con una edad variable en la dependencia de la silla de ruedas y probablemente un bajo riesgo de complicaciones cardíacas y respiratorias en comparación con otros tipos de distrofia muscular. . Las sugerencias intrigantes de estas publicaciones que requieren un estudio más sistemático incluyen la definición de un nivel particularmente bueno de destreza deportiva antes del inicio de los síntomas y la descripción de un inicio subagudo con dolor muscular e hinchazón, ambas características, si se comprenden mejor, que potencialmente podrían ayudar. en nuestra comprensión de la patogenia de la enfermedad.

Recientemente, dos estudios aún no publicados han abordado el tema de trazar la historia natural de la disferlinopatía de manera más sistemática. En un estudio de 9 pacientes LGMD2B y MM genéticamente confirmados estudiados durante 18 meses, Isabel Illa y sus colegas encontraron una disminución significativa en la fuerza muscular en un conjunto de grupos musculares medidos mediante pruebas musculares manuales, y en la flexión de la rodilla medida mediante pruebas musculares cuantitativas, acompañadas de por un deterioro detectable en la resonancia magnética en el bíceps femoral y el tibial posterior. Maggie Walter y sus colegas evaluaron el curso natural de la enfermedad y la eficacia del tratamiento con deflazacort en 25 pacientes (entre 25 y 63 años de edad) con disferlinopatía confirmada genéticamente en un ensayo doble ciego cruzado. Durante el primer año del estudio, evaluaron el curso natural de la enfermedad en intervalos de 6 meses, evaluando las puntuaciones MRC, la medición cuantitativa de la fuerza mediante dinamometría manual (Citec, Groningen, Países Bajos) y la medición del torque (sistema de diagnóstico M3, Fa . Schnell, Alemania), puntuación de síntomas neuromusculares (NSS), pruebas de función cronometradas (levantarse de una posición acostada y sentada, subir 4 escalones, correr 10 m), escala de Vignos, puntuación de capacidad motora de Hammersmith y escala CGI de evaluación global, calidad de vida SF -36 escalas y parámetros de laboratorio (sodio, potasio, creatinina, urea, GOT, GPT, gamma-GT, CK, hemograma, ESR, CRP). La medicación (placebo o deflazacort en un diseño cruzado) solo se inició en el segundo año del estudio. Todos los pacientes mostraron una disminución de la fuerza muscular a lo largo de un año, lo que se reflejó en las pruebas realizadas.

Es tranquilizador que a partir de estos datos podamos concluir que es probable que haya cambios detectables con el tiempo en la disferlinopatía que podrían informar el diseño de futuros ensayos clínicos, pero aún no se han definido y mapeado las medidas óptimas en un grupo mucho más grande. de pacientes con disferlinopatía que representan todo el espectro clínico de este diverso grupo de enfermedades. Extrapolando los requisitos para estudios en otros tipos de distrofias musculares, incluido el asesoramiento regulatorio para establecer ensayos fundamentales de terapias en estos trastornos, estas medidas deberían incluir no solo medidas de fuerza muscular, sino también de función y algún grado de paciente informado. resultados. Los resultados no publicados de Isabel Illa y colegas, así como otro estudio pequeño de resonancia magnética en disferlinopatía, también muestran cierta esperanza para el uso de resonancia magnética como una medida de cambio en el músculo a lo largo del tiempo que podría ser aplicable como medida de resultado. Hasta ahora, la resonancia magnética muscular se ha visto más como una herramienta para delinear el patrón de los músculos involucrados que para monitorear el cambio; sin embargo, el uso de la resonancia magnética para monitorear la progresión de la enfermedad de una manera no invasiva está atrayendo mucho interés actual, aunque más se necesita un estudio especialmente con respecto a los correlatos funcionales y la relevancia del paciente.

La frecuencia de la disferlinopatía ofrece un desafío adicional para la recopilación de datos de historia natural. La frecuencia relativa de las diferentes formas de distrofia muscular depende en cierta medida de la población estudiada. La disferlinopatía parece ser una causa más común de LGMD en las poblaciones del sur de Europa que en las del norte de Europa. Las mutaciones fundadoras existen solo en unas pocas comunidades pequeñas. No cabe duda de que la disferlinopatía está infradiagnosticada y, de hecho, el proceso de diagnóstico clínico mediante el cual se diagnostica la disferlinopatía también es variable. La mayoría de los laboratorios aún confían en la sugerencia del diagnóstico por inmunocitoquímica muscular o (más confiable) inmunotransferencia. Algunos laboratorios realizan pruebas de proteínas en monocitos como metodología alternativa de detección. Sin embargo, el estándar de oro para el diagnóstico de la disferlinopatía se ha convertido en la prueba de ADN, con la secuenciación realizada en un pequeño número de laboratorios comerciales, así como en una serie de laboratorios de diagnóstico en Europa y EE. UU. La Fundación Jain (www.jain-foundation.org) puede ayudar a guiar a aquellos que no están seguros acerca de su diagnóstico a través del proceso de obtención de un análisis genético. Comuníquese con Sarah Shira en la Fundación Jain para obtener ayuda con el diagnóstico al +1 425 882 1492

Con la perspectiva de diferentes enfoques de la terapia en la disferlinopatía, se debe priorizar una definición más clara de la historia natural de la enfermedad y la delimitación de medidas de resultado adecuadas para los ensayos clínicos. El protocolo actual se basa en las redes nacionales e internacionales existentes para reunir una masa crítica para abordar los siguientes objetivos específicos:

1. Definir la historia natural de las Disferlinopatías con respecto a la edad y naturaleza de aparición, progresión y presencia de complicaciones.
2. Determinar las medidas de resultados más adecuadas y sólidas para la evaluación de la progresión de la enfermedad en pacientes con disferlinopatía en diferentes estadios de la enfermedad.
3. Evaluar si las manifestaciones cardíacas son clínicamente significativas en pacientes con disferlinopatía.
4. Explorar si la resonancia magnética con sodio podría ser útil para identificar el daño muscular en el músculo esquelético de pacientes con disferlinopatía