Klinische uitkomststudie voor dysferlinopathie (Jain COS)

Dysferlinopathie vertegenwoordigt een zeldzame groep spierdystrofieën, die een bijzondere uitdaging vormt voor de definitie van natuurlijk beloop en "proefgereedheid". In de eerste dagen na het klonen van het dysferlin-gen beschreven verschillende artikelen het klinische fenotype in de loop van de tijd van collecties van patiënten, wat leidde tot de herkenning van de "kern"-fenotypes van Miyoshi Myopathy (MM), LGMD2B en de zeldzamere distale myopathie met anterieure tibiale myopathie. betrokkenheid. De meeste van deze artikelen gingen over inteeltpopulaties met een beperkt aantal vertegenwoordigde mutaties. Latere studies hebben een groter aantal patiënten met outbred-mutaties gemeld en het klinische spectrum uitgebreid tot begin vanaf de vroege kinderjaren en zo laat als op hoge leeftijd, met een grote groep patiënten bij wie een duidelijk onderscheid in hun patroon van spierbetrokkenheid in Miyoshi of LGMD was niet mogelijk, met betrokkenheid van zowel de proximale als de distale musculatuur bij de meeste patiënten, vooral naarmate de ziekte vordert. Een beperking van al deze onderzoeken is echter dat, op enkele uitzonderingen na, wederom voornamelijk in inteeltgroepen, geen langetermijn-follow-upgegevens worden gepresenteerd en gegevens over klinische progressie op verschillende manieren worden verzameld, waardoor precieze vergelijkingen tussen hun conclusies moeilijk zijn. Desalniettemin zijn de onderzoeken het er over het algemeen over eens dat dysferlinopathie een chronisch progressieve aandoening is, soms met perioden waarin de spierfunctie afvlakt, met variabele leeftijd bij rolstoelafhankelijkheid en waarschijnlijk een laag risico op cardiale en respiratoire complicaties in vergelijking met andere soorten spierdystrofie. . Intrigerende suggesties uit deze publicaties die een meer systematische studie vereisen, zijn onder meer de definitie van een bijzonder goed niveau van sportieve bekwaamheid vóór het begin van de symptomen en de beschrijving van een subacuut begin met spierpijn en zwelling, beide kenmerken die, indien beter begrepen, mogelijk zouden kunnen helpen in ons begrip van de pathogenese van de ziekte.

Onlangs hebben twee nog niet gepubliceerde onderzoeken zich gericht op het systematischer in kaart brengen van het natuurlijke beloop van dysferlinopathie. In een studie van 9 genetisch bevestigde LGMD2B- en MM-patiënten die gedurende 18 maanden werden bestudeerd, vonden Isabel Illa en collega's een significante afname in spierkracht in een reeks spiergroepen gemeten door handmatige spiertesten, en in knieflexie gemeten door kwantitatieve spiertesten, vergezeld van door een waarneembare verslechtering op MRI-beeldvorming in biceps femori en tibialis posterior. Maggie Walter en collega's beoordeelden het natuurlijke ziekteverloop en de werkzaamheid van deflazacort-behandeling bij 25 patiënten (tussen 25 en 63 jaar oud) met genetisch bevestigde dysferlinopathie in een dubbelblinde, cross-over studie. Tijdens het eerste jaar van de studie beoordeelden ze het natuurlijke ziektebeloop met tussenpozen van 6 maanden, evalueerden ze MRC-scores, kwantitatieve krachtmeting door handdynamometrie (Citec, Groningen, Nederland) en torsiemeting (M3-diagnosesysteem, Fa . Schnell, Duitsland), Neuromusculaire Symptomen Score (NSS), Timed Function Tests (opstaan ​​vanuit liggende en zittende positie, 4 trappen oplopen, 10 meter rennen), Vignos-schaal, Hammersmith Motor Ability Score en Global Assessment CGI Scale, levenskwaliteit SF -36 schaal- en laboratoriumparameters (natrium, kalium, creatinine, ureum, GOT, GPT, gamma-GT, CK, bloedtelling, ESR, CRP). Medicatie (placebo of deflazacort in een cross-over opzet) werd pas in het 2e jaar van de studie gestart. Alle patiënten vertoonden gedurende een jaar een afname van de spierkracht, wat tot uiting kwam in de uitgevoerde tests.

Het is geruststellend dat we uit deze gegevens kunnen concluderen dat het waarschijnlijk is dat er in de loop van de tijd veranderingen detecteerbaar zullen zijn in dysferlinopathie die het ontwerp van toekomstige klinische onderzoeken kunnen informeren, maar de optimale metingen moeten nog worden gedefinieerd en in kaart worden gebracht in een veel grotere groep van dysferlinopathiepatiënten die het volledige klinische spectrum van deze diverse ziektegroep vertegenwoordigen. Als we extrapoleren van de vereisten voor studies naar andere soorten spierdystrofieën, inclusief het regelgevende advies voor het opzetten van cruciale onderzoeken naar therapieën voor deze aandoeningen, zouden deze metingen niet alleen metingen van spierkracht moeten omvatten, maar ook van functie en een zekere mate van gerapporteerde patiënten. uitkomsten. De niet-gepubliceerde resultaten van Isabel Illa en collega's, evenals een andere kleine studie van MRI bij dysferlinopathie, tonen ook enige hoop voor het gebruik van MRI als maatstaf voor spierverandering in de loop van de tijd, wat van toepassing zou kunnen zijn als uitkomstmaat. Tot nu toe werd spier-MRI meer gezien als een hulpmiddel om het patroon van de betrokken spieren af ​​te bakenen dan om verandering te monitoren. onderzoek is vooral nodig met betrekking tot functionele correlaten en relevantie voor de patiënt.

De frequentie van dysferlinopathie vormt een verdere uitdaging voor het verzamelen van natuurhistorische gegevens. De relatieve frequentie van verschillende vormen van spierdystrofie hangt tot op zekere hoogte af van de bestudeerde populatie. Dysferlinopathie lijkt een vaker voorkomende oorzaak van LGMD te zijn bij Zuid-Europese populaties dan bij Noord-Europese populaties. Founder-mutaties komen slechts in een paar kleine gemeenschappen voor. Het lijdt weinig twijfel dat dysferlinopathie ondergediagnosticeerd wordt en in feite is het klinische diagnostische proces waarmee dysferlinopathie wordt gediagnosticeerd ook variabel. De meeste laboratoria vertrouwen nog steeds op de suggestie van de diagnose door spierimmunocytochemie of (betrouwbaarder) immunoblotting. Sommige laboratoria voeren eiwittesten uit op monocyten als alternatieve screeningsmethode. De gouden standaard voor de diagnose van dysferlinopathie is echter DNA-testen geworden, met sequencing uitgevoerd in een klein aantal commerciële laboratoria en een reeks diagnostische laboratoria in Europa en de VS. De Jain Foundation (www.jain-foundation.org) kan diegenen helpen die onzeker zijn over hun diagnose door het proces van het krijgen van een genetische analyse. Neem contact op met Sarah Shira van de Jain Foundation voor hulp bij de diagnose op +1 425 882 1492

Met het perspectief van verschillende benaderingen van therapie bij dysferlinopathie, moet prioriteit worden gegeven aan een duidelijkere definitie van het natuurlijke beloop van de ziekte en het afbakenen van geschikte uitkomstmaten voor klinische onderzoeken. Het huidige protocol bouwt voort op bestaande nationale en internationale netwerken om een ​​kritische massa samen te brengen om de volgende specifieke doelstellingen aan te pakken:

1. De natuurlijke geschiedenis van dysferlinopathieën definiëren met betrekking tot leeftijd en aard van ontstaan, progressie en aanwezigheid van complicaties.
2. Om de meest geschikte en robuuste uitkomstmaten te bepalen voor de evaluatie van ziekteprogressie bij patiënten met dysferlinopathie in verschillende stadia van de ziekte.
3. Om te evalueren of cardiale manifestaties klinisch significant zijn bij patiënten met dysferlinopathie.
4. Om te onderzoeken of natrium-MRI nuttig zou kunnen zijn om spierschade aan de skeletspieren van patiënten met dysferlinopathie te identificeren