Étude des résultats cliniques pour la dysferlinopathie (Jain COS)

La dysferlinopathie représente un groupe rare de dystrophies musculaires, présentant un défi particulier pour la définition de l'histoire naturelle et de la "préparation à l'essai". Dans les premiers jours après le clonage du gène de la dysferline, plusieurs articles ont décrit le phénotype clinique au fil du temps des collections de patients conduisant à la reconnaissance des phénotypes "de base" de la myopathie de Miyoshi (MM), LGMD2B et la myopathie distale plus rare avec tibial antérieur participation. La plupart de ces articles traitaient de populations consanguines avec un nombre limité de mutations représentées. Des études ultérieures ont rapporté un plus grand nombre de patients présentant des mutations non consanguines et ont élargi le spectre clinique pour inclure l'apparition dès la petite enfance et aussi tard que la vieillesse, avec un grand groupe de patients chez qui une distinction claire dans leur schéma d'implication musculaire dans Miyoshi ou LGMD n'était pas possible, avec une atteinte à la fois de la musculature proximale et distale chez la plupart des patients, en particulier à mesure que la maladie progresse. Une limite de toutes ces études est cependant qu'à quelques exceptions près, encore une fois principalement dans des groupes consanguins, les données de suivi à long terme ne sont pas présentées et les données sur la progression clinique sont collectées de différentes manières, ce qui rend difficile la comparaison précise entre leurs conclusions. Néanmoins, les études s'accordent dans l'ensemble sur le fait que la dysferlinopathie est une maladie chroniquement évolutive, parfois avec des périodes de plafonnement de la fonction musculaire, avec un âge variable à la dépendance au fauteuil roulant et probablement un faible risque de complications cardiaques et respiratoires par rapport aux autres types de dystrophie musculaire. . Les suggestions intrigantes de ces publications qui nécessitent une étude plus systématique incluent la définition d'un niveau particulièrement bon de prouesses sportives avant l'apparition des symptômes et la description d'un début subaigu avec douleur et gonflement musculaires, deux caractéristiques, si elles sont mieux comprises, qui pourraient potentiellement aider dans notre compréhension de la pathogenèse de la maladie.

Récemment, deux études non encore publiées ont abordé le sujet de la cartographie de l'histoire naturelle de la dysferlinopathie de manière plus systématique. Dans une étude de 9 patients génétiquement confirmés LGMD2B et MM étudiés pendant 18 mois, Isabel Illa et ses collègues ont constaté une baisse significative de la force musculaire dans un ensemble de groupes musculaires mesurés par des tests musculaires manuels, et de la flexion du genou mesurée par des tests musculaires quantitatifs, accompagnée par une détérioration détectable à l'imagerie IRM du biceps fémoral et du tibial postérieur. Maggie Walter et ses collègues ont évalué l'évolution naturelle de la maladie et l'efficacité du traitement par déflazacort chez 25 patients (entre 25 et 63 ans) atteints de dysferlinopathie génétiquement confirmée dans un essai croisé en double aveugle. Au cours de la première année de l'étude, ils ont évalué l'évolution naturelle de la maladie à des intervalles de 6 mois, évaluant les scores MRC, la mesure quantitative de la force par dynamométrie portative (Citec, Groningen, Pays-Bas) et la mesure du couple (système de diagnostic M3, Fa . Schnell, Allemagne), Score des symptômes neuromusculaires (NSS), Tests fonctionnels chronométrés (se lever de la position couchée et assise, monter 4 marches, courir 10 m), Vignos Scale, Hammersmith Motor Ability Score et Global Assessment CGI Scale, qualité de vie SF -36 paramètres d'échelle et de laboratoire (sodium, potassium, créatinine, urée, GOT, GPT, gamma-GT, CK, formule sanguine, ESR, CRP). La médication (placebo ou déflazacort dans une conception croisée) n'a été commencée qu'au cours de la 2e année de l'étude. Tous les patients ont montré une baisse de la force musculaire sur un an, ce qui s'est reflété dans les tests effectués.

Il est rassurant qu'à partir de ces données, nous puissions conclure qu'il est probable qu'il y aura des changements détectables avec le temps dans la dysferlinopathie qui pourraient éclairer la conception de futurs essais cliniques, mais les mesures optimales doivent encore être définies et cartographiées dans un groupe beaucoup plus large. de patients atteints de dysferlinopathie représentant l'ensemble du spectre clinique de ce groupe de maladies diverses. En extrapolant à partir des exigences pour les études sur d'autres types de dystrophies musculaires, y compris les conseils réglementaires pour l'établissement d'essais pivots de thérapies dans ces troubles, ces mesures devraient inclure non seulement des mesures de la force musculaire, mais aussi de la fonction et un certain degré de patient signalé résultats. Les résultats non publiés d'Isabel Illa et de ses collègues, ainsi qu'une autre petite étude sur l'IRM dans la dysferlinopathie, montrent également un certain espoir pour l'utilisation de l'IRM comme mesure du changement musculaire au fil du temps, ce qui pourrait être applicable comme mesure de résultat. Jusqu'à présent, l'IRM musculaire était davantage considérée comme un outil pour délimiter le schéma des muscles impliqués que pour surveiller les changements - l'utilisation de l'IRM pour surveiller la progression de la maladie de manière non invasive suscite cependant beaucoup d'intérêt actuel, bien que plus une étude est nécessaire, notamment en ce qui concerne les corrélats fonctionnels et la pertinence pour le patient.

La fréquence de la dysferlinopathie constitue un défi supplémentaire pour la collecte de données d'histoire naturelle. La fréquence relative des différentes formes de dystrophie musculaire dépend dans une certaine mesure de la population étudiée. La dysferlinopathie semble être une cause plus fréquente de LGMD dans les populations d'Europe du Sud que dans celles d'Europe du Nord. Les mutations fondatrices n'existent que dans quelques petites communautés. Il ne fait aucun doute que la dysferlinopathie est sous-diagnostiquée et, en fait, le processus de diagnostic clinique par lequel la dysferlinopathie est diagnostiquée est également variable. La plupart des laboratoires s'appuient encore sur la suggestion du diagnostic par immunocytochimie musculaire ou (plus fiable) immunotransfert. Certains laboratoires effectuent des tests protéiques sur les monocytes comme méthode de dépistage alternative. L'étalon-or pour le diagnostic de la dysferlinopathie est cependant devenu le test ADN, avec un séquençage effectué dans un petit nombre de laboratoires commerciaux ainsi qu'une série de laboratoires de diagnostic en Europe et aux États-Unis. La Fondation Jain (www.jain-foundation.org) peut aider à guider ceux qui ne sont pas sûrs de leur diagnostic tout au long du processus d'obtention d'une analyse génétique. Veuillez contacter Sarah Shira à la Jain Foundation pour obtenir de l'aide avec le diagnostic au +1 425 882 1492

Dans la perspective de différentes approches thérapeutiques de la dysferlinopathie, une définition plus claire de l'histoire naturelle de la maladie et la délimitation de mesures de résultats appropriées pour les essais cliniques doivent être prioritaires. Le protocole actuel s'appuie sur les réseaux nationaux et internationaux existants pour rassembler une masse critique afin de répondre aux objectifs spécifiques suivants :

1. Définir l'histoire naturelle des dysferlinopathies en fonction de l'âge et de la nature de l'apparition, de la progression et de la présence de complications.
2. Déterminer les mesures de résultats les plus appropriées et les plus robustes pour l'évaluation de la progression de la maladie chez les patients atteints de dysferlinopathie à différents stades de la maladie.
3. Évaluer si les manifestations cardiaques sont cliniquement significatives chez les patients atteints de dysferlinopathie.
4. Explorer si l'IRM du sodium pourrait être utile pour identifier les dommages musculaires sur le muscle squelettique des patients atteints de dysferlinopathie