Studio sui risultati clinici per la disferlinopatia (Jain COS)

La disferlinopatia rappresenta un raro gruppo di distrofie muscolari, presentando una sfida particolare per la definizione della storia naturale e della "prontezza al processo". Nei primi giorni dopo il clonaggio del gene della disferlina, diversi articoli hanno descritto il fenotipo clinico nel tempo di raccolte di pazienti che hanno portato al riconoscimento dei fenotipi "core" della miopatia di Miyoshi (MM), LGMD2B e della più rara miopatia distale con tibiale anteriore coinvolgimento. La maggior parte di questi articoli riguardava popolazioni consanguinee con un numero limitato di mutazioni rappresentate. Studi successivi hanno riportato un numero maggiore di pazienti con mutazioni di razza e hanno esteso lo spettro clinico per includere l'esordio nella prima infanzia e fino alla vecchiaia, con un ampio gruppo di pazienti in cui una chiara distinzione nel loro modello di coinvolgimento muscolare in Miyoshi o LGMD non era possibile, con coinvolgimento sia della muscolatura prossimale che distale nella maggior parte dei pazienti, specialmente con il progredire della malattia. Una limitazione di tutti questi studi, tuttavia, è che con poche eccezioni, sempre principalmente nei gruppi consanguinei, i dati di follow-up a lungo termine non vengono presentati e i dati sulla progressione clinica vengono raccolti in modi diversi, rendendo difficile il confronto preciso tra le loro conclusioni. Tuttavia, gli studi nel complesso concordano sul fatto che la disferlinopatia è una condizione cronicamente progressiva a volte con periodi in cui vi è un plateau della funzione muscolare, con età variabile alla dipendenza dalla sedia a rotelle e probabilmente un basso rischio di complicanze cardiache e respiratorie rispetto ad altri tipi di distrofia muscolare . Suggerimenti intriganti da queste pubblicazioni che richiedono uno studio più sistematico includono la definizione di un livello particolarmente buono di abilità sportiva prima dell'insorgenza dei sintomi e la descrizione di un esordio subacuto con dolore muscolare e gonfiore, entrambe caratteristiche, se meglio comprese, che potenzialmente potrebbero aiutare nella nostra comprensione della patogenesi della malattia.

Recentemente, due studi non ancora pubblicati hanno affrontato in modo più sistematico il tema della tracciatura della storia naturale della disferlinopatia. In uno studio su 9 pazienti con LGMD2B e MM geneticamente confermati studiati per 18 mesi, Isabel Illa e colleghi hanno riscontrato un calo significativo della forza muscolare in una serie di gruppi muscolari misurati mediante test muscolare manuale e nella flessione del ginocchio misurata mediante test muscolare quantitativo, accompagnato da un deterioramento rilevabile all'imaging MRI nel bicipite femorale e nel tibiale posteriore. Maggie Walter e colleghi hanno valutato il decorso naturale della malattia e l'efficacia del trattamento con deflazacort in 25 pazienti (di età compresa tra 25 e 63 anni) con disferlinopatia confermata geneticamente in uno studio incrociato in doppio cieco. Durante il primo anno dello studio, hanno valutato il decorso naturale della malattia a intervalli di 6 mesi, valutando i punteggi MRC, la misurazione quantitativa della forza mediante dinamometria portatile (Citec, Groningen, Paesi Bassi) e la misurazione della coppia (sistema diagnostico M3, Fa . Schnell, Germania), Punteggio dei sintomi neuromuscolari (NSS), Test di funzionalità a tempo (alzarsi dalla posizione sdraiata e seduta, salire 4 gradini, correre per 10 m), Scala Vignos, Punteggio di capacità motoria di Hammersmith e Scala CGI di valutazione globale, qualità della vita SF -36 parametri di scala e di laboratorio (sodio, potassio, creatinina, urea, GOT, GPT, gamma-GT, CK, conta ematica, VES, PCR). Il farmaco (placebo o deflazacort in un disegno incrociato) è stato avviato solo nel 2° anno dello studio. Tutti i pazienti hanno mostrato un calo della forza muscolare nell'arco di un anno, che si è riflesso nei test eseguiti.

È rassicurante che da questi dati possiamo concludere che è probabile che ci saranno cambiamenti rilevabili nel tempo nella disferlinopatia che potrebbero informare la progettazione di futuri studi clinici, ma le misurazioni ottimali devono ancora essere definite e mappate in un gruppo molto più ampio di pazienti con disferlinopatia che rappresentano l'intero spettro clinico di questo diverso gruppo di malattie. Estrapolando dai requisiti per gli studi su altri tipi di distrofie muscolari, compreso il parere normativo per stabilire studi cardine di terapie in questi disturbi, queste misure dovrebbero includere non solo misure della forza muscolare, ma anche della funzione e un certo grado di paziente riportato risultati. I risultati non pubblicati di Isabel Illa e colleghi, così come un altro piccolo studio sulla risonanza magnetica nella disferlinopatia, mostrano anche qualche speranza per l'uso della risonanza magnetica come misura del cambiamento muscolare nel tempo che potrebbe essere applicabile come misura di esito. Fino ad ora, la risonanza magnetica muscolare è stata vista più come uno strumento per delineare il modello dei muscoli coinvolti che per monitorare il cambiamento - l'uso della risonanza magnetica per monitorare la progressione della malattia in modo non invasivo sta tuttavia attirando molto interesse attuale, anche se più lo studio è necessario soprattutto per quanto riguarda i correlati funzionali e la rilevanza del paziente.

La frequenza della disferlinopatia fornisce un'ulteriore sfida alla raccolta di dati di storia naturale. La frequenza relativa delle diverse forme di distrofia muscolare dipende in una certa misura dalla popolazione studiata. La disferlinopatia sembra essere una causa più comune di LGMD nelle popolazioni dell'Europa meridionale rispetto a quelle del Nord Europa. Le mutazioni del fondatore esistono solo in poche piccole comunità. Non c'è dubbio che la disferlinopatia sia sottodiagnosticata e, infatti, anche il processo diagnostico clinico mediante il quale viene diagnosticata la disferlinopatia è variabile. La maggior parte dei laboratori fa ancora affidamento sul suggerimento della diagnosi mediante immunocitochimica muscolare o (più affidabile) immunoblotting. Alcuni laboratori eseguono il test delle proteine ​​sui monociti come metodologia di screening alternativa. Il gold standard per la diagnosi di disferlinopatia è tuttavia diventato il test del DNA, con il sequenziamento effettuato in un piccolo numero di laboratori commerciali e in una serie di laboratori diagnostici in Europa e negli Stati Uniti. La Fondazione Jain (www.jain-foundation.org) può aiutare a guidare coloro che non sono sicuri della loro diagnosi attraverso il processo di ottenere un'analisi genetica. Si prega di contattare Sarah Shira presso la Jain Foundation per assistenza con la diagnosi al numero +1 425 882 1492

Con la prospettiva di diversi approcci alla terapia nella disferlinopatia, è necessario dare la priorità a una definizione più chiara della storia naturale della malattia e alla delineazione di adeguate misure di esito per gli studi clinici. L'attuale protocollo si basa sulle reti nazionali e internazionali esistenti per riunire una massa critica per affrontare i seguenti obiettivi specifici:

1. Definire la storia naturale delle Disferlinopatie rispetto all'età e alla natura di insorgenza, progressione e presenza di complicanze.
2. Determinare le misure di esito più adatte e robuste per la valutazione della progressione della malattia in pazienti con disferlinopatia in diversi stadi della malattia.
3. Valutare se le manifestazioni cardiache sono clinicamente significative nei pazienti con Disferlinopatia.
4. Esplorare se la risonanza magnetica del sodio potrebbe essere utile per identificare il danno muscolare sul muscolo scheletrico dei pazienti con disferlinopatia