Estudo de resultado clínico para disferlinopatia (Jain COS)

As disferlinopatias representam um grupo raro de distrofias musculares, apresentando um desafio particular para a definição da história natural e "prontidão para o julgamento". Nos primeiros dias após a clonagem do gene da disferlina, vários artigos descreveram o fenótipo clínico ao longo do tempo de coleções de pacientes, levando ao reconhecimento dos fenótipos "centrais" da Miopatia de Miyoshi (MM), LGMD2B e a miopatia distal mais rara com tibial anterior envolvimento. A maioria desses trabalhos lidava com populações endogâmicas com um número limitado de mutações representadas. Estudos subseqüentes relataram um número maior de pacientes com mutações exogâmicas e estenderam o espectro clínico para incluir o início na primeira infância e até a velhice, com um grande grupo de pacientes nos quais uma clara distinção em seu padrão de envolvimento muscular em Miyoshi ou LGMD não foi possível, com envolvimento da musculatura proximal e distal na maioria dos pacientes, principalmente com a progressão da doença. Uma limitação de todos esses estudos, no entanto, é que, com poucas exceções, novamente principalmente em grupos endogâmicos, os dados de acompanhamento de longo prazo não são apresentados e os dados sobre a progressão clínica são coletados de maneiras diferentes, dificultando comparações precisas entre suas conclusões. No entanto, os estudos em geral concordam que a disferlinopatia é uma condição cronicamente progressiva, às vezes com períodos em que há um platô da função muscular, com idade variável na dependência de cadeira de rodas e provavelmente baixo risco de complicações cardíacas e respiratórias em comparação com outros tipos de distrofia muscular. . Sugestões intrigantes dessas publicações que requerem um estudo mais sistemático incluem a definição de um nível particularmente bom de proeza esportiva antes do início dos sintomas e a descrição de um início subagudo com dor muscular e inchaço, ambas as características, se melhor compreendidas, que potencialmente poderiam ajudar em nossa compreensão da patogênese da doença.

Recentemente, dois estudos ainda não publicados abordaram o tema de mapear a história natural da disferlinopatia de forma mais sistemática. Em um estudo de 9 pacientes LGMD2B e MM geneticamente confirmados estudados ao longo de 18 meses, Isabel Illa e seus colegas encontraram um declínio significativo na força muscular em um conjunto de grupos musculares medidos pelo teste muscular manual e na flexão do joelho medida pelo teste muscular quantitativo, acompanhado por uma deterioração detectável na imagem de ressonância magnética no bíceps femoral e tibial posterior. Maggie Walter e colegas avaliaram o curso natural da doença e a eficácia do tratamento com deflazacorte em 25 pacientes (entre 25 e 63 anos de idade) com disferlinopatia geneticamente confirmada em um estudo cruzado duplo-cego. Durante o primeiro ano do estudo, eles avaliaram o curso natural da doença em intervalos de 6 meses, avaliando pontuações MRC, medição quantitativa de força por dinamometria manual (Citec, Groningen, Holanda) e medição de torque (sistema de diagnóstico M3, Fa . Schnell, Alemanha), Escore de Sintomas Neuromusculares (NSS), Testes de Função Temporizada (levantar-se da posição deitada e sentada, subir 4 degraus, correr 10m), Escala de Vignos, Pontuação de Habilidade Motora de Hammersmith e Escala CGI de Avaliação Global, qualidade de vida SF -36 parâmetros de escala e laboratoriais (sódio, potássio, creatinina, uréia, GOT, GPT, gama-GT, CK, hemograma, VHS, PCR). A medicação (placebo ou deflazacort em desenho cruzado) só foi iniciada no 2º ano do estudo. Todos os pacientes apresentaram declínio da força muscular ao longo de um ano, o que se refletiu nos testes realizados.

É reconfortante que, a partir desses dados, possamos concluir que é provável que haja alterações detectáveis ​​com o tempo na disferlinopatia que possam informar o desenho de futuros ensaios clínicos, mas as medições ideais ainda precisam ser definidas e mapeadas em um grupo muito maior de pacientes com disferlinopatia representando todo o espectro clínico desse grupo diversificado de doenças. Extrapolando os requisitos para estudos em outros tipos de distrofias musculares, incluindo o conselho regulatório para estabelecer ensaios fundamentais de terapias nesses distúrbios, essas medidas precisariam incluir não apenas medidas de força muscular, mas também de função e algum grau de paciente relatado resultados. Os resultados inéditos de Isabel Illa e colegas, bem como outro pequeno estudo de ressonância magnética em disferlinopatia, também mostram alguma esperança para o uso de ressonância magnética como uma medida de mudança no músculo ao longo do tempo que pode ser aplicável como uma medida de resultado. Até agora, a ressonância magnética muscular era vista mais como uma ferramenta para delinear o padrão dos músculos envolvidos do que para monitorar mudanças - o uso da ressonância magnética para monitorar a progressão da doença de maneira não invasiva está atraindo muito interesse atual, embora mais estudo é necessário especialmente em relação aos correlatos funcionais e relevância do paciente.

A frequência da disferlinopatia fornece um desafio adicional para a coleta de dados de história natural. A frequência relativa de diferentes formas de distrofia muscular depende em certa medida da população estudada. A disferlinopatia parece ser uma causa mais comum de LGMD nas populações do sul da Europa do que nas do norte da Europa. As mutações fundadoras existem apenas em algumas pequenas comunidades. Há pouca dúvida de que a disferlinopatia é subdiagnosticada e, de fato, o processo de diagnóstico clínico pelo qual a disferlinopatia é diagnosticada também é variável. A maioria dos laboratórios ainda confia na sugestão do diagnóstico por imunocitoquímica muscular ou (mais confiável) imunotransferência. Alguns laboratórios realizam testes de proteínas em monócitos como uma metodologia de triagem alternativa. O padrão-ouro para o diagnóstico da disferlinopatia tornou-se, no entanto, o teste de DNA, com o sequenciamento realizado em um pequeno número de laboratórios comerciais, bem como em uma série de laboratórios de diagnóstico na Europa e nos EUA. Fundação Jain (www.jain-foundation.org) pode ajudar a orientar aqueles que não têm certeza sobre seu diagnóstico durante o processo de obtenção de uma análise genética. Entre em contato com Sarah Shira na Fundação Jain para obter ajuda com o diagnóstico em +1 425 882 1492

Com a perspectiva de diferentes abordagens terapêuticas na disferlinopatia, uma definição mais clara da história natural da doença e o delineamento de medidas de desfecho adequadas para ensaios clínicos precisam ser priorizados. O protocolo atual se baseia em redes nacionais e internacionais existentes para reunir uma massa crítica para atender aos seguintes objetivos específicos:

1. Definir a história natural das disferlinopatias com relação à idade e natureza do início, progressão e presença de complicações.
2. Determinar as medidas de resultados mais adequadas e robustas para avaliação da progressão da doença em pacientes com Disferlinopatia em diferentes estágios da doença.
3. Avaliar se as manifestações cardíacas são clinicamente significativas em pacientes com Disferlinopatia.
4. Explorar se a ressonância magnética com sódio pode ser útil para identificar danos musculares no músculo esquelético de pacientes com disferlinopatia