Клиническое исследование результатов дисферлинопатии (Jain COS)

Дисферлинопатия представляет собой редкую группу мышечных дистрофий, представляющих особую проблему для определения естественного течения и «готовности к испытаниям». В первые дни после клонирования гена дисферлина в нескольких статьях описывался клинический фенотип с течением времени у коллекций пациентов, что привело к распознаванию «основных» фенотипов миоши Миоши (ММ), LGMD2B и более редкой дистальной миопатии с передней большеберцовой миопатией. участие. Большинство этих статей касалось инбредных популяций с ограниченным числом представленных мутаций. Последующие исследования сообщили о большем количестве пациентов с аутбредными мутациями и расширили клинический спектр, включив в него начало в раннем детстве и позднее в пожилом возрасте, с большой группой пациентов, у которых были четкие различия в их характере вовлечения мышц в Миёси. или LGMD было невозможно с вовлечением как проксимальной, так и дистальной мускулатуры у большинства пациентов, особенно по мере прогрессирования заболевания. Ограничением всех этих исследований, однако, является то, что за немногими исключениями, опять же в основном в инбредных группах, данные долгосрочного наблюдения не представлены, а данные о клиническом прогрессировании собираются различными способами, что затрудняет точное сравнение их выводов. Тем не менее, исследования в целом согласны с тем, что дисферлинопатия является хронически прогрессирующим состоянием, иногда с периодами, когда наблюдается плато мышечной функции, с разным возрастом зависимости от инвалидной коляски и, вероятно, с низким риском сердечных и респираторных осложнений по сравнению с другими типами мышечной дистрофии. . Интригующие предложения из этих публикаций, которые требуют более систематического изучения, включают определение особенно хорошего уровня спортивного мастерства до появления симптомов и описание подострого начала с мышечной болью и отеком, обе эти особенности, если их лучше понять, потенциально могут помочь. в нашем понимании патогенеза заболевания.

Недавно два еще неопубликованных исследования более систематически рассматривали тему естественного течения дисферлинопатии. В исследовании 9 генетически подтвержденных пациентов с LGMD2B и ММ, изученных в течение 18 месяцев, Изабель Илла и его коллеги обнаружили значительное снижение мышечной силы в ряде мышечных групп, измеренное с помощью мануального мышечного тестирования, и сгибание колена, измеренное с помощью количественного мышечного тестирования, сопровождающееся обнаруживаемым ухудшением на МРТ в двуглавой мышце бедра и задней большеберцовой мышце. Maggie Walter и коллеги оценили естественное течение заболевания и эффективность лечения дефлазакортом у 25 пациентов (в возрасте от 25 до 63 лет) с генетически подтвержденной дисферлинопатией в двойном слепом перекрестном исследовании. В течение первого года исследования они оценивали естественное течение заболевания с 6-месячными интервалами, оценивая баллы MRC, количественное измерение силы с помощью портативной динамометрии (Citec, Гронинген, Нидерланды) и измерение крутящего момента (система диагностики M3, Fa . Schnell, Германия), оценка нервно-мышечных симптомов (NSS), функциональные тесты на время (вставание из положения лежа и сидя, подъем по 4 ступенькам, бег на 10 м), шкала Виньоса, оценка двигательных способностей Хаммерсмита и общая шкала оценки CGI, качество жизни SF -36 шкал и лабораторных показателей (натрий, калий, креатинин, мочевина, ГОТ, ГПТ, гамма-ГТ, КК, общий анализ крови, СОЭ, СРБ). Лечение (плацебо или дефлазакорт в перекрестном дизайне) было начато только на 2-м году исследования. У всех больных отмечалось снижение мышечной силы в течение года, что отражалось в проведенных тестах.

Обнадеживает тот факт, что на основании этих данных мы можем заключить, что со временем в дисферлинопатии, вероятно, будут обнаруживаться изменения, которые могут повлиять на дизайн будущих клинических испытаний, но оптимальные измерения еще предстоит определить и нанести на карту в гораздо большей группе. пациентов с дисферлинопатией, представляющих весь клинический спектр этой разнообразной группы заболеваний. Экстраполируя требования к исследованиям других типов мышечных дистрофий, включая нормативные рекомендации по организации основных испытаний терапии этих расстройств, эти меры должны включать не только измерения мышечной силы, но также функции и некоторую степень сообщаемых пациентом результаты. Неопубликованные результаты Isabel Illa и коллег, а также другое небольшое исследование МРТ при дисферлинопатии также показывают некоторую надежду на использование МРТ в качестве меры изменения мышц с течением времени, что может быть применимо в качестве критерия исхода. До сих пор МРТ мышц рассматривалась скорее как инструмент для описания структуры вовлеченных мышц, чем для мониторинга изменений - использование МРТ для мониторинга прогрессирования заболевания неинвазивным способом, тем не менее, вызывает большой интерес в настоящее время, хотя и более исследование необходимо, особенно в отношении функциональных коррелятов и значимости для пациента.

Частота дисферлинопатии представляет собой дополнительную проблему для сбора данных естественного анамнеза. Относительная частота различных форм мышечной дистрофии в определенной степени зависит от исследуемой популяции. Дисферлинопатия, по-видимому, является более распространенной причиной LGMD в популяциях Южной Европы, чем в Северной Европе. Мутации-основатели существуют только в нескольких небольших сообществах. Нет никаких сомнений в том, что дисферлинопатия диагностируется недостаточно, и фактически клинический диагностический процесс, с помощью которого диагностируется дисферлинопатия, также вариабелен. Большинство лабораторий по-прежнему полагаются на предположения о диагнозе с помощью иммуноцитохимии мышц или (что более надежно) иммуноблоттинга. Некоторые лаборатории проводят тестирование белка на моноцитах в качестве альтернативной методологии скрининга. Однако золотым стандартом диагностики дисферлинопатии стало тестирование ДНК, при этом секвенирование проводится в небольшом количестве коммерческих лабораторий, а также в ряде диагностических лабораторий в Европе и США. Джайнский фонд (www.jain-foundation.org) может помочь тем, кто не уверен в своем диагнозе, пройти генетический анализ. Пожалуйста, свяжитесь с Сарой Шира из Jain Foundation для помощи в диагностике по телефону +1 425 882 1492.

С точки зрения различных подходов к терапии дисферлинопатии приоритет должен отдаваться более четкому определению естественного течения заболевания и определению подходящих исходов для клинических испытаний. Текущий протокол основан на существующих национальных и международных сетях, чтобы собрать критическую массу для решения следующих конкретных задач:

1. Определить естественное течение дисферлинопатий в зависимости от возраста и характера возникновения, прогрессирования и наличия осложнений.
2. Определить наиболее подходящие и надежные исходы для оценки прогрессирования заболевания у пациентов с дисферлинопатией на разных стадиях заболевания.
3. Оценить, являются ли сердечные проявления клинически значимыми у пациентов с дисферлинопатией.
4. Изучить, может ли МРТ натрия быть полезной для выявления мышечных повреждений скелетных мышц у пациентов с дисферлинопатией.