Dysferlinopatian kliininen tulostutkimus (Jain COS)

Dysferlinopatia edustaa harvinaista lihasdystrofioiden ryhmää, joka asettaa erityisen haasteen luonnonhistorian ja "koevalmiuden" määrittelylle. Dysferliinigeenin kloonauksen jälkeisinä alkuaikoina useat julkaisut kuvasivat kliinistä fenotyyppiä ajan mittaan potilaskokoelmissa, jotka johtivat Miyoshi-myopatian (MM), LGMD2B:n ja harvinaisemman distaalisen myopatian ja anteriorisen sääriluun "ydinfenotyyppien" tunnistamiseen. osallistuminen. Useimmat näistä kirjoituksista käsittelivät sisäsiitospopulaatioita, joissa oli edustettuna rajoitettu määrä mutaatioita. Myöhemmät tutkimukset ovat raportoineet suuremmasta määrästä potilaita, joilla on ulkosiittoisia mutaatioita ja laajentaneet kliinistä kirjoa niin, että ne alkavat jo varhaisessa lapsuudessa ja niin myöhään kuin vanhuudessa, ja suurella ryhmällä potilaita on selkeä ero lihasten osallistumisessa Miyoshiin. tai LGMD ei ollut mahdollista, koska useimmilla potilailla oli mukana sekä proksimaalinen että distaalinen lihaksisto, varsinkin taudin edetessä. Kaikkien näiden tutkimusten rajoituksena on kuitenkin se, että harvoja poikkeuksia lukuun ottamatta, jälleen pääasiassa sisäsiitosryhmissä, pitkän aikavälin seurantatietoja ei esitetä ja kliinisen etenemisen tiedot kerätään eri tavoin, mikä tekee johtopäätösten tarkasta vertailusta vaikeaa. Kaikesta huolimatta tutkimukset ovat yhtä mieltä siitä, että dysferlinopatia on kroonisesti etenevä tila, jossa joskus lihastoiminnan tasoittuminen, pyörätuoliriippuvuuden ikä vaihtelee ja sydän- ja hengityselinten komplikaatioiden riski todennäköisesti alhainen verrattuna muihin lihasdystrofian tyyppeihin. . Näistä julkaisuista saatuja kiehtovia ehdotuksia, jotka vaativat järjestelmällisempää tutkimusta, ovat erityisen hyvän urheilukyvyn määrittely ennen oireiden ilmaantumista ja kuvaus subakuutista lihaskivun ja -turvotuksen alkamisesta. Molemmat ominaisuudet, jos ne ymmärretään paremmin, voivat mahdollisesti auttaa. ymmärtämisessämme taudin patogeneesistä.

Viime aikoina kaksi vielä julkaisematonta tutkimusta on käsitellyt dysferlinopatian luonnollista historiaa systemaattisemmin. Yhdeksän geneettisesti vahvistettua LGMD2B- ja MM-potilasta, joita tutkittiin yli 18 kuukauden ajan, Isabel Illa ja kollegat havaitsivat merkittävän lihasvoiman heikkenemisen manuaalisella lihastestauksella mitattuissa lihasryhmissä ja polven taivutuksessa, joka mitattiin kvantitatiivisella lihastestauksella. havaittavalla heikkenemisellä MRI-kuvauksessa hauisfemorissa ja säärilihaksessa posteriorissa. Maggie Walter ja kollegat arvioivat taudin luonnollista kulkua ja deflazacort-hoidon tehokkuutta 25 potilaalla (25–63-vuotiaat), joilla oli geneettisesti vahvistettu dysferlinopatia kaksoissokkoutetussa cross-over-tutkimuksessa. Tutkimuksen ensimmäisen vuoden aikana he arvioivat taudin luonnollista etenemistä kuuden kuukauden välein arvioiden MRC-pisteitä, kvantitatiivista lujuusmittausta käsidynamometrillä (Citec, Groningen, Alankomaat) ja vääntömomentin mittausta (M3-diagnoosijärjestelmä, Fa). . Schnell, Saksa), Neuromuscular Symptoms Score (NSS), ajastettu toimintatesti (nouseminen makuu- ja istuma-asennosta, kiipeäminen 4 portaita, juoksu 10 m), Vignos-asteikko, Hammersmithin motoristen kykyjen pisteet ja globaali CGI-asteikko, elämänlaatu SF -36 mittakaava- ja laboratorioparametrit (natrium, kalium, kreatiniini, urea, GOT, GPT, gamma-GT, CK, verenkuva, ESR, CRP). Lääkitys (plasebo tai deflazacort cross-over-mallissa) aloitettiin vasta tutkimuksen toisena vuonna. Kaikilla potilailla havaittiin lihasvoiman heikkenemistä vuoden aikana, mikä näkyi suoritetuissa testeissä.

On rauhoittavaa, että näistä tiedoista voimme päätellä, että on todennäköistä, että dysferlinopatiassa tulee ajan mittaan havaittavissa olevia muutoksia, jotka voisivat olla pohjana tulevien kliinisten tutkimusten suunnitteluun, mutta optimaaliset mittaukset on vielä määritettävä ja kartoitettava paljon suuremmassa ryhmässä. dysferlinopatiapotilaista, jotka edustavat tämän monimuotoisen sairausryhmän koko kliinistä kirjoa. Kun otetaan huomioon muuntyyppisten lihasdystrofioiden tutkimuksia koskevat vaatimukset, mukaan lukien lainsäädännölliset neuvot näiden sairauksien hoitomuotojen keskeisten kokeiden perustamiseksi, näiden toimenpiteiden olisi sisällettävä lihasvoiman lisäksi myös toiminnan ja jonkinasteisen raportoitujen potilaiden mittaukset. tuloksia. Isabel Illan ja kollegoiden julkaisemattomat tulokset sekä toinen pieni MRI-tutkimus dysferlinopatiassa osoittavat myös jonkin verran toivoa MRI:n käytölle lihasten ajan mittaan tapahtuvan muutoksen mittana, mikä saattaa olla käyttökelpoinen tulosmittauksena. Tähän asti lihasten magneettikuvausta on pidetty enemmän välineenä osallistuvien lihasten mallin määrittämiseen kuin muutosten seurantaan – MRI:n käyttö taudin etenemisen seuraamiseen ei-invasiivisella tavalla herättää kuitenkin tällä hetkellä paljon kiinnostusta. tutkimusta tarvitaan erityisesti toiminnallisten korrelaatioiden ja potilasrelevanssin osalta.

Dysferlinopatian esiintymistiheys tarjoaa lisähaasteen luonnonhistoriallisten tietojen keräämiselle. Lihasdystrofian eri muotojen suhteellinen esiintyvyys riippuu jossain määrin tutkitusta populaatiosta. Dysferlinopatia näyttää olevan yleisempi LGMD:n syy Etelä-Euroopan väestössä kuin Pohjois-Euroopassa. Perustajamutaatioita on vain muutamassa pienessä yhteisössä. Ei ole epäilystäkään siitä, että dysferlinopatia on alidiagnosoitu, ja itse asiassa kliininen diagnostinen prosessi, jolla dysferlinopatia diagnosoidaan, on myös vaihteleva. Useimmat laboratoriot luottavat edelleen diagnoosiehdotukseen lihasten immunosytokemian tai (luotettavammin) immunoblottauksen avulla. Jotkut laboratoriot suorittavat proteiinitestausta monosyyteillä vaihtoehtoisena seulontamenetelmänä. Dysferlinopatian diagnoosin kultaiseksi standardiksi on kuitenkin tullut DNA-testaus, jonka sekvensointi on suoritettu muutamissa kaupallisissa laboratorioissa sekä useissa diagnostisissa laboratorioissa Euroopassa ja Yhdysvalloissa. Jain Foundation (www.jain-foundation.org) voi auttaa opastamaan niitä, jotka ovat epävarmoja diagnoosistaan, geneettisen analyysin läpi. Ota yhteyttä Sarah Shiraan Jain Foundationissa saadaksesi apua diagnoosin tekemisessä numeroon +1 425 882 1492

Dysferlinopatian hoitoon liittyvien eri lähestymistapojen näkökulmasta on asetettava etusijalle sairauden luonnollisen historian selkeämpi määrittely ja kliinisiä tutkimuksia varten sopivien tulosmittausten määrittely. Nykyinen pöytäkirja perustuu olemassa oleviin kansallisiin ja kansainvälisiin verkkoihin kokoamaan yhteen kriittisen massan seuraavien erityistavoitteiden saavuttamiseksi:

1. Määrittää dysferlinopatioiden luonnollinen historia suhteessa ikään ja alkamisen luonneeseen, etenemiseen ja komplikaatioiden esiintymiseen.
2. Määrittää sopivimmat ja vankimmat tulosmitat taudin etenemisen arvioimiseksi potilailla, joilla on dysferlinopatia taudin eri vaiheissa.
3. Arvioida, ovatko sydänoireet kliinisesti merkittäviä dysferlinopatiaa sairastavilla potilailla.
4. Selvittää, voisiko natrium-MRI olla hyödyllinen dysferlinopatiaa sairastavien potilaiden luustolihasten lihasvaurioiden tunnistamisessa