Klinische Ergebnisstudie für Dysferlinopathie (Jain COS)

Die Dysferlinopathie stellt eine seltene Gruppe von Muskeldystrophien dar, die eine besondere Herausforderung für die Definition des Naturverlaufs und der „Studienreife“ darstellt. In den frühen Tagen nach dem Klonen des Dysferlin-Gens beschrieben mehrere Artikel den klinischen Phänotyp im Laufe der Zeit von Patientenkollektionen, was zur Erkennung der „Kern“-Phänotypen der Miyoshi-Myopathie (MM), LGMD2B und der selteneren distalen Myopathie mit anteriorer Tibia führte Beteiligung. Die meisten dieser Artikel befassten sich mit Inzuchtpopulationen mit einer begrenzten Anzahl von Mutationen. Nachfolgende Studien haben über eine größere Anzahl von Patienten mit Fremdmutationen berichtet und das klinische Spektrum erweitert, um den Beginn bereits in der frühen Kindheit und bis ins hohe Alter einzuschließen, mit einer großen Gruppe von Patienten, bei denen eine klare Unterscheidung in ihrem Muster der Muskelbeteiligung in Miyoshi besteht oder LGMD war nicht möglich, wobei bei den meisten Patienten sowohl die proximale als auch die distale Muskulatur betroffen waren, insbesondere wenn die Krankheit fortschreitet. Eine Einschränkung all dieser Studien besteht jedoch darin, dass mit wenigen Ausnahmen, wiederum hauptsächlich in Inzuchtgruppen, keine Langzeit-Follow-up-Daten vorgelegt werden und Daten zum klinischen Verlauf auf unterschiedliche Weise erhoben werden, was präzise Vergleiche zwischen ihren Schlussfolgerungen erschwert. Dennoch stimmen die Studien insgesamt darin überein, dass die Dysferlinopathie ein chronisch fortschreitender Zustand ist, manchmal mit Perioden, in denen es zu einem Plateauing der Muskelfunktion kommt, mit unterschiedlichem Alter bei Rollstuhlabhängigkeit und wahrscheinlich einem geringen Risiko für kardiale und respiratorische Komplikationen im Vergleich zu anderen Arten von Muskeldystrophie . Interessante Vorschläge aus diesen Publikationen, die einer systematischeren Untersuchung bedürfen, umfassen die Definition eines besonders guten sportlichen Leistungsniveaus vor dem Auftreten von Symptomen und die Beschreibung eines subakuten Beginns mit Muskelschmerzen und -schwellungen, beides Merkmale, die bei besserem Verständnis potenziell hilfreich sein könnten in unserem Verständnis der Pathogenese der Krankheit.

Kürzlich haben sich zwei noch unveröffentlichte Studien mit dem Thema einer systematischeren Kartierung des natürlichen Verlaufs der Dysferlinopathie befasst. In einer Studie mit 9 genetisch bestätigten LGMD2B- und MM-Patienten, die über 18 Monate untersucht wurden, fanden Isabel Illa und Kollegen einen signifikanten Rückgang der Muskelkraft in einer Reihe von Muskelgruppen, gemessen durch manuelle Muskeltests, und der Kniebeugung, gemessen durch quantitative Muskeltests, begleitet durch eine nachweisbare Verschlechterung in der MRT-Bildgebung im Bizeps femori und Tibialis posterior. Maggie Walter und Kollegen untersuchten den natürlichen Krankheitsverlauf und die Wirksamkeit einer Behandlung mit Deflazacort bei 25 Patienten (zwischen 25 und 63 Jahren) mit genetisch bestätigter Dysferlinopathie in einer doppelblinden Crossover-Studie. Im ersten Studienjahr beurteilten sie den natürlichen Krankheitsverlauf in 6-Monats-Intervallen, werteten MRC-Scores, quantitative Kraftmessung per Handdynamometrie (Citec, Groningen, Niederlande) und Drehmomentmessung (M3-Diagnosesystem, Fa . Schnell, Deutschland), Neuromuscular Symptoms Score (NSS), Timed Function Tests (Aufstehen aus liegender und sitzender Position, 4 Stufen steigen, 10 m laufen), Vignos Scale, Hammersmith Motor Ability Score und Global Assessment CGI Scale, quality of life SF -36 Skalen- und Laborparameter (Natrium, Kalium, Kreatinin, Harnstoff, GOT, GPT, Gamma-GT, CK, Blutbild, BSG, CRP). Erst im 2. Studienjahr wurde mit der Medikation (Placebo oder Deflazacort im Cross-over-Design) begonnen. Alle Patienten zeigten über ein Jahr einen Rückgang der Muskelkraft, was sich in den durchgeführten Tests widerspiegelte.

Es ist beruhigend, dass wir aus diesen Daten schließen können, dass es wahrscheinlich ist, dass im Laufe der Zeit Veränderungen bei der Dysferlinopathie nachweisbar sein werden, die das Design zukünftiger klinischer Studien beeinflussen könnten, aber die optimalen Messungen müssen noch definiert und in einer viel größeren Gruppe abgebildet werden von Dysferlinopathie-Patienten, die das gesamte klinische Spektrum dieser vielfältigen Krankheitsgruppe abdecken. Ausgehend von den Anforderungen für Studien zu anderen Arten von Muskeldystrophien, einschließlich der behördlichen Empfehlung zur Einrichtung von zulassungsrelevanten Studien zu Therapien bei diesen Erkrankungen, müssten diese Maßnahmen nicht nur Messungen der Muskelkraft, sondern auch der Funktion und eines gewissen Grads der berichteten Patienten umfassen Ergebnisse. Die unveröffentlichten Ergebnisse von Isabel Illa und Kollegen sowie eine weitere kleine MRT-Studie bei Dysferlinopathie lassen auch auf die Verwendung der MRT als Maß für die Muskelveränderung im Laufe der Zeit hoffen, was als Ergebnismaß anwendbar sein könnte. Bisher wurde die Muskel-MRT eher als Werkzeug zur Darstellung des Musters der beteiligten Muskeln als zur Überwachung von Veränderungen angesehen - die Verwendung der MRT zur Überwachung des Krankheitsverlaufs auf nicht-invasive Weise erregt jedoch derzeit großes Interesse, wenn auch mehr Studien sind insbesondere im Hinblick auf funktionelle Korrelate und Patientenrelevanz erforderlich.

Die Häufigkeit der Dysferlinopathie stellt eine weitere Herausforderung für die Sammlung von Daten zur Naturgeschichte dar. Die relative Häufigkeit verschiedener Formen der Muskeldystrophie hängt bis zu einem gewissen Grad von der untersuchten Population ab. Dysferlinopathie scheint in südeuropäischen Populationen eine häufigere Ursache für LGMD zu sein als in nordeuropäischen. Gründermutationen gibt es nur in wenigen kleinen Gemeinschaften. Es besteht kaum Zweifel, dass die Dysferlinopathie unterdiagnostiziert wird, und tatsächlich ist der klinische diagnostische Prozess, durch den eine Dysferlinopathie diagnostiziert wird, ebenfalls unterschiedlich. Die meisten Labore verlassen sich immer noch auf den Vorschlag der Diagnose durch Muskel-Immunzytochemie oder (zuverlässiger) Immunblotting. Einige Labors führen Proteintests an Monozyten als alternative Screening-Methode durch. Der Goldstandard für die Dysferlinopathie-Diagnose hat sich jedoch zu DNA-Tests entwickelt, wobei die Sequenzierung in einer kleinen Anzahl kommerzieller Labors sowie einer Reihe von Diagnoselabors in Europa und den USA durchgeführt wird. Die Jain Foundation (www.jain-foundation.org) kann denjenigen helfen, die sich bezüglich ihrer Diagnose nicht sicher sind, durch den Prozess der genetischen Analyse zu führen. Bitte kontaktieren Sie Sarah Shira von der Jain Foundation für Hilfe bei der Diagnose unter +1 425 882 1492

Im Hinblick auf unterschiedliche Therapieansätze bei Dysferlinopathie muss eine klarere Definition des natürlichen Krankheitsverlaufs und die Abgrenzung geeigneter Ergebnismaße für klinische Studien priorisiert werden. Das aktuelle Protokoll baut auf bestehenden nationalen und internationalen Netzwerken auf, um eine kritische Masse zusammenzubringen, um die folgenden spezifischen Ziele zu erreichen:

1. Definition des natürlichen Verlaufs von Dysferlinopathien in Bezug auf Alter und Art des Beginns, Fortschreitens und Auftretens von Komplikationen.
2. Bestimmung der am besten geeigneten und robusten Ergebnismaße zur Bewertung des Krankheitsverlaufs bei Patienten mit Dysferlinopathie in verschiedenen Krankheitsstadien.
3. Bewertung, ob kardiale Manifestationen bei Patienten mit Dysferlinopathie klinisch signifikant sind.
4. Es sollte untersucht werden, ob die Natrium-MRT nützlich sein könnte, um Muskelschäden am Skelettmuskel von Patienten mit Dysferlinopathie zu identifizieren