Neutrofil ekstracellulær fældedannelse hos patienter, der gennemgår knoglemarvstransplantation

Baggrund og introduktion

Rollen af ​​de humane polymorfonukleære leukocytter (PMN'er) i det akutte inflammatoriske respons er veldokumenteret. PMN'er spiller en fundamental rolle i det medfødte immunrespons og rekrutteres hurtigt til områder med skade eller inflammation, hvor de deltager i bakteriel fagocytose og drab. Lidelser forbundet med en mangel eller svækkelse af PMN-funktionen (neutropeni, kronisk granulomatøs sygdom (CGD), leukocytadhæsionsmangel) disponerer for infektioner med bakterier og svampe. Regulering af denne potente komponent af det akutte inflammatoriske respons er bydende nødvendigt for at forhindre overvældende infektioner, der ofte er forbundet med morbiditet og dødelighed.

For nylig har neutrofiler isoleret fra raske voksne donorer vist sig at gennemgå programmeret celledød adskilt fra apoptose og nekrose for at danne neutrofile ekstracellulære fælder (NET). NET'er er omfattende gitter af ekstracellulært DNA og kromatin dekoreret med antimikrobielle proteiner og nedbrydende enzymer såsom myeloperoxidase og neutrofil elastase (NE). NET påvirker ekstracellulært drab af bakterier og svampe. Laboratoriet hos Christian Yost, MD karakteriserede for nylig svækket NET-dannelse som en ny medfødt immundefekt hos nyfødte spædbørn og viste, at PMN'er isoleret fra navlestrengsblodet fra nyfødte spædbørn, både termin og præmature, udviste svækket NET-dannelse og ekstracellulært bakteriedræbning sammenlignet med til PMN'er isoleret fra raske voksne. Tidspunktet for udviklingsmodning af nyfødt spædbarns PMN NET-dannelse er dog stadig ukendt.

Stamceller til knoglemarvstransplantationer stammer fra navlestrengsblod, perifere stamceller eller knoglemarvsstamceller. Uanset kilden til disse stamceller, opbygger patienter, der modtager en knoglemarvstransplantation, i det væsentlige et nyt immunsystem, som om de var en nyfødt baby. Immunsystemets rekonstituering er en kontinuerlig proces, hvis komponenter kan tage op til 1 til 2 år at komme sig fuldstændigt. Alvorlige infektioner hos knoglemarvstransplanterede patienter forekommer og kan være forbundet med mangelfuld PMN NET-dannelse i form af svækket ekstracellulær bakteriel indeslutning og drab. Vi antager, at den øgede risiko for infektion, som tilskrives knoglemarvstransplanterede modtagere, til dels skyldes mangelfuld PMN NET-dannelse af det begyndende, post-engraftment immunsystem, som molekylært og funktionelt ligner det for en nyfødt baby. Vi planlægger at bestemme det punkt efter transplantation, hvor neutrofilerne afledt af de transplanterede stamceller er kompetente til at danne funktionelle NET. I betragtning af vigtigheden af ​​trombocytfunktion for NET-dannelse planlægger vi desuden at undersøge trombocytaktivering og -funktion såvel som blodpladetranskriptomet ved hjælp af de samme kliniske prøver.