Formação de Armadilha Extracelular de Neutrófilos em Pacientes Submetidos a Transplante de Medula Óssea

Antecedentes e Introdução

O papel dos leucócitos polimorfonucleares humanos (PMNs) na resposta inflamatória aguda está bem documentado. Os PMNs desempenham um papel fundamental na resposta imune inata e são rapidamente recrutados para áreas de lesão ou inflamação onde participam da fagocitose e morte bacteriana. Distúrbios associados a deficiência ou comprometimento da função PMN (neutropenia, doença granulomatosa crônica (DGC), deficiência de adesão leucocitária) predispõem a infecções por bactérias e fungos. A regulação desse potente componente da resposta inflamatória aguda é imperativa para prevenir infecções avassaladoras frequentemente associadas à morbidade e mortalidade.

Recentemente, neutrófilos isolados de doadores adultos saudáveis ​​demonstraram sofrer morte celular programada distinta de apoptose e necrose para formar armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs). NETs são redes extensas de DNA extracelular e cromatina decorada com proteínas antimicrobianas e enzimas degradativas, como mieloperoxidase e elastase de neutrófilos (NE). NETs afetam a morte extracelular de bactérias e fungos. O laboratório de Christian Yost, MD, caracterizou recentemente a formação prejudicada de NET como uma nova deficiência imunológica inata de recém-nascidos humanos e mostrou que os PMNs isolados do sangue do cordão umbilical de recém-nascidos, tanto a termo quanto pré-termo, demonstraram formação prejudicada de NET e morte bacteriana extracelular em comparação a PMNs isolados de adultos saudáveis. No entanto, o tempo para a maturação do desenvolvimento da formação do PMN NET do recém-nascido permanece desconhecido.

As células-tronco para transplantes de medula óssea são originárias do sangue do cordão umbilical, células-tronco periféricas ou células-tronco da medula óssea. Independentemente da origem dessas células-tronco, os pacientes que recebem um transplante de medula óssea estão essencialmente construindo um novo sistema imunológico, como se fossem um bebê recém-nascido. A reconstituição do sistema imunológico é um processo contínuo cujos componentes podem levar de 1 a 2 anos para se recuperar totalmente. Infecções graves em pacientes com transplante de medula óssea ocorrem e podem estar associadas à formação deficiente de PMN NET por meio de contenção e morte bacteriana extracelular prejudicada. Nossa hipótese é que o aumento do risco de infecção atribuído aos receptores de transplante de medula óssea resulta, em parte, da formação deficiente de PMN NET pelo sistema imunológico nascente pós-enxerto, que é molecular e funcionalmente semelhante ao de um bebê recém-nascido. Planejamos determinar o ponto após o transplante em que os neutrófilos derivados das células-tronco transplantadas são competentes para formar NETs funcionais. Além disso, dada a importância da função plaquetária para a formação de NET, também planejamos examinar a ativação e função plaquetária, bem como o transcriptoma plaquetário usando as mesmas amostras clínicas.