Formazione di trappole extracellulari di neutrofili in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo

Contesto e introduzione

Il ruolo dei leucociti polimorfonucleati umani (PMN) nella risposta infiammatoria acuta è ben documentato. I PMN svolgono un ruolo fondamentale nella risposta immunitaria innata e vengono rapidamente reclutati in aree di lesione o infiammazione dove partecipano alla fagocitosi batterica e all'uccisione. I disturbi associati a una carenza o compromissione della funzione dei PMN (neutropenia, malattia granulomatosa cronica (CGD), deficit di adesione leucocitaria) predispongono alle infezioni da batteri e funghi. La regolazione di questo potente componente della risposta infiammatoria acuta è indispensabile per prevenire infezioni travolgenti spesso associate a morbilità e mortalità.

Recentemente, è stato dimostrato che i neutrofili isolati da donatori adulti sani subiscono la morte cellulare programmata distinta dall'apoptosi e dalla necrosi per formare trappole extracellulari di neutrofili (NET). I NET sono reticoli estesi di DNA extracellulare e cromatina decorati con proteine ​​antimicrobiche ed enzimi degradativi come la mieloperossidasi e l'elastasi neutrofila (NE). I NET effettuano l'uccisione extracellulare di batteri e funghi. Il laboratorio di Christian Yost, MD ha recentemente caratterizzato la formazione alterata di NET come una nuova deficienza immunitaria innata dei neonati umani e ha dimostrato che i PMN isolati dal sangue del cordone ombelicale di neonati, sia a termine che pretermine, hanno dimostrato una formazione alterata di NET e l'uccisione di batteri extracellulari rispetto ai PMN isolati da adulti sani. Tuttavia, i tempi per la maturazione dello sviluppo della formazione di PMN NET nei neonati rimangono sconosciuti.

Le cellule staminali per i trapianti di midollo osseo provengono dal sangue del cordone ombelicale, dalle cellule staminali periferiche o dalle cellule staminali del midollo osseo. Indipendentemente dalla fonte di queste cellule staminali, i pazienti che ricevono un trapianto di midollo osseo stanno essenzialmente costruendo un nuovo sistema immunitario, come se fossero un neonato. La ricostituzione del sistema immunitario è un processo continuo i cui componenti possono richiedere da 1 a 2 anni per riprendersi completamente. Si verificano gravi infezioni nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e possono essere associate a una formazione carente di PMN NET a causa di un alterato contenimento e uccisione dei batteri extracellulari. Ipotizziamo che l'aumento del rischio di infezione attribuito ai riceventi di trapianto di midollo osseo derivi, in parte, dalla formazione carente di PMN NET da parte del nascente sistema immunitario post-innesto che è molecolare e funzionalmente simile a quello di un neonato. Intendiamo determinare il punto dopo il trapianto in cui i neutrofili derivati ​​dalle cellule staminali trapiantate sono in grado di formare NET funzionali. Inoltre, data l'importanza della funzione piastrinica per la formazione dei NET, intendiamo anche esaminare l'attivazione e la funzione piastrinica così come il trascrittoma piastrinico utilizzando gli stessi campioni clinici.