Neutrofiilien ekstrasellulaarisen ansan muodostuminen potilailla, joille tehdään luuydinsiirto

Tausta ja johdanto

Ihmisen polymorfonukleaaristen leukosyyttien (PMN) rooli akuutissa tulehdusvasteessa on hyvin dokumentoitu. PMN:illä on perustavanlaatuinen rooli synnynnäisessä immuunivasteessa, ja ne värvätään nopeasti vaurio- tai tulehdusalueille, joissa ne osallistuvat bakteerien fagosytoosiin ja tappamiseen. PMN-toiminnan puutteeseen tai heikkenemiseen liittyvät häiriöt (neutropenia, krooninen granulomatoottinen sairaus (CGD), leukosyyttien adheesion puute) altistavat bakteeri- ja sieniinfektioille. Tämän akuutin tulehdusvasteen voimakkaan komponentin säätely on välttämätöntä, jotta estetään ylivoimaiset infektiot, joihin usein liittyy sairastuvuutta ja kuolleisuutta.

Äskettäin terveistä aikuisista luovuttajista eristettyjen neutrofiilien osoitettiin läpikäyvän ohjelmoitua solukuolemaa, joka eroaa apoptoosista ja nekroosista neutrofiilien ekstrasellulaaristen ansojen (NET) muodostamiseksi. NETit ovat laajoja solunulkoisen DNA:n ja kromatiinin hiloja, jotka on koristeltu antimikrobisilla proteiineilla ja hajoavilla entsyymeillä, kuten myeloperoksidaasilla ja neutrofiilielastaasilla (NE). NET:t tappavat bakteerit ja sienet solunulkoisesti. Christian Yostin, MD, laboratorio luonnehti äskettäin heikentynyttä NET-muodostusta ihmisen vastasyntyneiden uudeksi synnynnäiseksi immuunipuutokseksi ja osoitti, että vastasyntyneiden ja keskosten napanuoraverestä eristetyt PMN:t osoittivat heikentynyttä NET-muodostusta ja solunulkoisten bakteerien tappamista verrattuna. terveiltä aikuisilta eristettyihin PMN-sairauksiin. Vastasyntyneen lapsen PMN NET -muodostuksen kehityskypsymisen ajoitus on kuitenkin edelleen tuntematon.

Kantasolut luuydinsiirtoihin ovat peräisin napanuoraverestä, perifeerisistä kantasoluista tai luuytimen kantasoluista. Riippumatta näiden kantasolujen lähteestä, luuytimensiirron saaneet potilaat rakentavat olennaisesti uutta immuunijärjestelmää, aivan kuin he olisivat vastasyntyneet vauvat. Immuunijärjestelmän palautuminen on jatkuva prosessi, jonka komponenttien täydellinen palautuminen voi kestää 1–2 vuotta. Luuydinsiirtopotilailla esiintyy vakavia infektioita, ja ne voivat liittyä PMN NET -muodostuksen puutteeseen solunulkoisten bakteerien heikentyneen eristämisen ja tappamisen vuoksi. Oletamme, että luuydinsiirteen saajien aiheuttama lisääntynyt infektioriski johtuu osittain syntyvän, siirron jälkeisen immuunijärjestelmän puutteellisesta PMN NET -muodostuksesta, joka on molekylaarisesti ja toiminnallisesti samanlainen kuin vastasyntyneen vauvan. Aiomme määrittää siirron jälkeisen pisteen, jossa siirretyistä kantasoluista peräisin olevat neutrofiilit ovat päteviä muodostamaan toimivia NET-verkkoja. Lisäksi, kun otetaan huomioon verihiutaleiden toiminnan merkitys NET-muodostukselle, aiomme myös tutkia verihiutaleiden aktivaatiota ja toimintaa sekä verihiutaleiden transkriptiota samoilla kliinisillä näytteillä.