Tworzenie pułapek zewnątrzkomórkowych neutrofili u pacjentów poddawanych przeszczepowi szpiku kostnego

Tło i wprowadzenie

Rola ludzkich leukocytów polimorfojądrowych (PMN) w ostrej odpowiedzi zapalnej jest dobrze udokumentowana. PMN odgrywają fundamentalną rolę we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej i są szybko rekrutowane do obszarów urazu lub zapalenia, gdzie uczestniczą w fagocytozie i zabijaniu bakterii. Zaburzenia związane z niedoborem lub upośledzeniem funkcji PMN (neutropenia, przewlekła choroba ziarniniakowa (CGD), niedobór adhezji leukocytów) predysponują do zakażeń bakteryjnych i grzybiczych. Regulacja tego silnego składnika ostrej odpowiedzi zapalnej jest niezbędna, aby zapobiec przytłaczającym infekcjom często związanym z chorobowością i śmiertelnością.

Niedawno wykazano, że neutrofile wyizolowane od zdrowych dorosłych dawców przechodzą zaprogramowaną śmierć komórki, inną niż apoptoza i martwica, tworząc zewnątrzkomórkowe pułapki neutrofili (NET). NET to rozległe siatki pozakomórkowego DNA i chromatyny ozdobione białkami przeciwdrobnoustrojowymi i enzymami degradującymi, takimi jak mieloperoksydaza i elastaza neutrofili (NE). NET powodują pozakomórkowe zabijanie bakterii i grzybów. Laboratorium Christiana Yosta, MD, niedawno scharakteryzowało upośledzone tworzenie NET jako nowy wrodzony niedobór odporności noworodków ludzkich i wykazało, że PMN wyizolowane z krwi pępowinowej noworodków, zarówno urodzonych o czasie, jak i wcześniaków, wykazały upośledzone tworzenie NET i pozakomórkowe zabijanie bakterii w porównaniu na PMN izolowane od zdrowych osób dorosłych. Jednak czas dojrzewania rozwojowego formacji PMN NET u noworodków pozostaje nieznany.

Komórki macierzyste do przeszczepów szpiku kostnego pochodzą z krwi pępowinowej, obwodowych komórek macierzystych lub komórek macierzystych szpiku kostnego. Niezależnie od źródła tych komórek macierzystych, pacjenci otrzymujący przeszczep szpiku kostnego zasadniczo budują nowy układ odpornościowy, tak jakby byli noworodkiem. Rekonstytucja układu odpornościowego jest procesem ciągłym, którego pełna regeneracja może zająć od 1 do 2 lat. Ciężkie infekcje u pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego występują i mogą być związane z niedoborem formowania PMN NET poprzez upośledzone przechowywanie i zabijanie bakterii pozakomórkowych. Stawiamy hipotezę, że zwiększone ryzyko infekcji przypisywane biorcom przeszczepu szpiku kostnego wynika częściowo z niedoboru tworzenia PMN NET przez rodzący się układ odpornościowy po wszczepieniu, który jest molekularnie i funkcjonalnie podobny do układu noworodka. Planujemy określić punkt po przeszczepie, w którym neutrofile pochodzące z przeszczepionych komórek macierzystych są zdolne do tworzenia funkcjonalnych NET. Ponadto, biorąc pod uwagę znaczenie funkcji płytek krwi dla tworzenia NET, planujemy również zbadać aktywację i funkcję płytek krwi, a także transkryptom płytek krwi przy użyciu tych samych próbek klinicznych.