Tvorba extracelulární pasti neutrofilů u pacientů podstupujících transplantaci kostní dřeně

Pozadí a úvod

Úloha lidských polymorfonukleárních leukocytů (PMN) v akutní zánětlivé odpovědi je dobře zdokumentována. PMN hrají zásadní roli ve vrozené imunitní reakci a rychle se rekrutují do oblastí poranění nebo zánětu, kde se účastní bakteriální fagocytózy a zabíjení. Poruchy spojené s nedostatkem nebo poruchou funkce PMN (neutropenie, chronické granulomatózní onemocnění (CGD), deficit adheze leukocytů) predisponují k infekcím bakteriemi a houbami. Regulace této silné složky akutní zánětlivé reakce je nezbytná pro prevenci ohromujících infekcí často spojených s morbiditou a mortalitou.

Nedávno se ukázalo, že neutrofily izolované od zdravých dospělých dárců podléhají programované buněčné smrti odlišné od apoptózy a nekrózy za vzniku neutrofilních extracelulárních pastí (NET). NET jsou rozsáhlé mřížky extracelulární DNA a chromatinu zdobené antimikrobiálními proteiny a degradačními enzymy, jako je myeloperoxidáza a neutrofilní elastáza (NE). NET ovlivňují extracelulární zabíjení bakterií a hub. Laboratoř Christiana Yost, MD, nedávno charakterizovala narušenou tvorbu NET jako novou vrozenou imunitní nedostatečnost lidských novorozenců a ukázala, že PMN izolované z pupečníkové krve novorozenců, jak nedonošených, tak předčasně narozených, prokázaly zhoršenou tvorbu NET a zabíjení extracelulárních bakterií ve srovnání. na PMN izolované od zdravých dospělých. Načasování vývojového zrání tvorby PMN NET novorozence však zůstává neznámé.

Kmenové buňky pro transplantace kostní dřeně pocházejí z pupečníkové krve, periferních kmenových buněk nebo kmenových buněk kostní dřeně. Bez ohledu na zdroj těchto kmenových buněk si pacienti po transplantaci kostní dřeně v podstatě budují nový imunitní systém, jako by byli novorozenci. Rekonstituce imunitního systému je nepřetržitý proces, jehož úplné zotavení složek může trvat až 1 až 2 roky. U pacientů po transplantaci kostní dřeně se vyskytují závažné infekce, které mohou být spojeny s nedostatečnou tvorbou PMN NET prostřednictvím narušeného extracelulárního zadržování a zabíjení bakterií. Předpokládáme, že zvýšené riziko infekce přisuzované příjemcům transplantace kostní dřeně je částečně důsledkem nedostatečné tvorby PMN NET vznikajícím imunitním systémem po přihojení, který je molekulárně a funkčně podobný systému novorozence. Plánujeme určit bod po transplantaci, ve kterém jsou neutrofily odvozené z transplantovaných kmenových buněk schopné tvořit funkční NET. Kromě toho, vzhledem k důležitosti funkce krevních destiček pro tvorbu NET, plánujeme také vyšetřit aktivaci a funkci krevních destiček a také transkriptom krevních destiček pomocí stejných klinických vzorků.