Nøytrofil ekstracellulær felledannelse hos pasienter som gjennomgår benmargstransplantasjon

Bakgrunn og introduksjon

Rollen til de humane polymorfonukleære leukocyttene (PMN) i den akutte inflammatoriske responsen er godt dokumentert. PMN spiller en grunnleggende rolle i den medfødte immunresponsen og rekrutteres raskt til områder med skade eller betennelse hvor de deltar i bakteriell fagocytose og dreping. Forstyrrelser assosiert med en mangel eller svekkelse av PMN-funksjon (nøytropeni, kronisk granulomatøs sykdom (CGD), leukocyttadhesjonsmangel) disponerer for infeksjoner med bakterier og sopp. Regulering av denne potente komponenten av den akutte inflammatoriske responsen er avgjørende for å forhindre overveldende infeksjoner ofte assosiert med sykelighet og dødelighet.

Nylig ble nøytrofiler isolert fra friske voksne donorer vist å gjennomgå programmert celledød forskjellig fra apoptose og nekrose for å danne nøytrofile ekstracellulære feller (NET). NET er omfattende gitter av ekstracellulært DNA og kromatin dekorert med antimikrobielle proteiner og nedbrytende enzymer som myeloperoksidase og neutrofil elastase (NE). NET påvirker ekstracellulært dreping av bakterier og sopp. Laboratoriet til Christian Yost, MD karakteriserte nylig svekket NET-dannelse som en ny medfødt immunsvikt hos nyfødte spedbarn og viste at PMN-er isolert fra navlestrengsblodet til nyfødte spedbarn, både termin og premature, viste svekket NET-dannelse og ekstracellulært bakteriedrap sammenlignet med til PMN-er isolert fra friske voksne. Imidlertid er tidspunktet for utviklingsmodning av nyfødt spedbarns PMN NET-dannelse fortsatt ukjent.

Stamceller for benmargstransplantasjoner stammer fra navlestrengsblod, perifere stamceller eller benmargsstamceller. Uavhengig av kilden til disse stamcellene, bygger pasienter som får en benmargstransplantasjon i hovedsak et nytt immunsystem, som om de var en nyfødt baby. Rekonstituering av immunsystemet er en kontinuerlig prosess hvis komponenter kan ta opptil 1 til 2 år å gjenopprette. Alvorlige infeksjoner hos benmargstransplanterte pasienter forekommer og kan være assosiert med mangelfull PMN NET-dannelse i form av svekket ekstracellulær bakteriebegrensning og drap. Vi antar at den økte risikoen for infeksjon som tilskrives benmargstransplanterte mottakere, delvis skyldes mangelfull PMN NET-dannelse av det begynnende, post-engraftment immunsystemet som er molekylært og funksjonelt lik det til en nyfødt baby. Vi planlegger å bestemme punktet etter transplantasjon der nøytrofilene avledet fra de transplanterte stamcellene er kompetente til å danne funksjonelle NET. Videre, gitt viktigheten av blodplatefunksjon for NET-dannelse, planlegger vi også å undersøke blodplateaktivering og -funksjon så vel som blodplate-transkriptomet ved å bruke de samme kliniske prøvene.