Neutrofil extracellulär fälla bildas hos patienter som genomgår benmärgstransplantation

Bakgrund och introduktion

Rollen för de humana polymorfonukleära leukocyterna (PMN) i det akuta inflammatoriska svaret är väl dokumenterad. PMN spelar en grundläggande roll i det medfödda immunsvaret och rekryteras snabbt till områden med skada eller inflammation där de deltar i bakteriell fagocytos och dödande. Störningar associerade med en brist eller försämring av PMN-funktionen (neutropeni, kronisk granulomatös sjukdom (CGD), leukocytadhesionsbrist) predisponerar för infektioner med bakterier och svampar. Reglering av denna potenta komponent av det akuta inflammatoriska svaret är absolut nödvändigt för att förhindra överväldigande infektioner som ofta är förknippade med sjuklighet och dödlighet.

Nyligen visades neutrofiler isolerade från friska vuxna donatorer genomgå programmerad celldöd skild från apoptos och nekros för att bilda neutrofila extracellulära fällor (NET). NET är omfattande gitter av extracellulärt DNA och kromatin dekorerade med antimikrobiella proteiner och nedbrytande enzymer som myeloperoxidas och neutrofil elastas (NE). NET påverkar extracellulär dödande av bakterier och svampar. Laboratoriet för Christian Yost, MD karakteriserade nyligen nedsatt NET-bildning som en ny medfödd immunbrist hos mänskliga nyfödda spädbarn och visade att PMN isolerade från navelsträngsblodet från nyfödda spädbarn, både termin och prematura, visade på nedsatt NET-bildning och extracellulär bakteriedödning jämfört med till PMN isolerade från friska vuxna. Tidpunkten för utvecklingsmognad av nyfödda spädbarns PMN NET-bildning är dock fortfarande okänd.

Stamceller för benmärgstransplantationer kommer från navelsträngsblod, perifera stamceller eller benmärgsstamceller. Oavsett källan till dessa stamceller bygger patienter som får en benmärgstransplantation i huvudsak ett nytt immunsystem, som om de vore ett nyfött barn. Immunsystemets rekonstitution är en kontinuerlig process vars komponenter kan ta upp till 1 till 2 år att återhämta sig helt. Allvarliga infektioner hos benmärgstransplanterade patienter förekommer och kan vara associerade med bristfällig PMN NET-bildning i form av försämrad extracellulär bakterieinneslutning och avdödning. Vi antar att den ökade risken för infektion som tillskrivs benmärgstransplanterade mottagare, delvis beror på bristfällig PMN NET-bildning av det begynnande, post-engraftment immunsystemet, vilket molekylärt och funktionellt liknar det hos ett nyfött barn. Vi planerar att bestämma punkten efter transplantationen där neutrofilerna som härrör från de transplanterade stamcellerna är kompetenta att bilda funktionella NET. Dessutom, med tanke på betydelsen av trombocytfunktion för NET-bildning, planerar vi också att undersöka trombocytaktivering och -funktion samt trombocyttranskriptomet med samma kliniska prover.