Vorming van extracellulaire neutrofielen bij patiënten die een beenmergtransplantatie ondergaan

Achtergrond en inleiding

De rol van de menselijke polymorfonucleaire leukocyten (PMN's) in de acute ontstekingsreactie is goed gedocumenteerd. PMN's spelen een fundamentele rol in de aangeboren immuunrespons en worden snel gerekruteerd naar gebieden met letsel of ontsteking waar ze deelnemen aan bacteriële fagocytose en -doding. Aandoeningen geassocieerd met een deficiëntie of verslechtering van de PMN-functie (neutropenie, chronische granulomateuze ziekte (CGD), leukocytadhesiedeficiëntie) maken vatbaar voor infecties met bacteriën en schimmels. Regulatie van deze krachtige component van de acute ontstekingsreactie is absoluut noodzakelijk om overweldigende infecties te voorkomen die vaak gepaard gaan met morbiditeit en mortaliteit.

Onlangs is aangetoond dat neutrofielen geïsoleerd uit gezonde volwassen donoren geprogrammeerde celdood ondergaan die verschilt van apoptose en necrose om neutrofielen extracellulaire vallen (NET's) te vormen. NET's zijn uitgebreide roosters van extracellulair DNA en chromatine versierd met antimicrobiële eiwitten en afbrekende enzymen zoals myeloperoxidase en neutrofiel elastase (NE). NET's zorgen voor extracellulaire afdoding van bacteriën en schimmels. Het laboratorium van Christian Yost, MD, typeerde onlangs verminderde NET-vorming als een nieuwe aangeboren immuundeficiëntie van menselijke pasgeboren baby's en toonde aan dat PMN's geïsoleerd uit het navelstrengbloed van pasgeboren baby's, zowel voldragen als te vroeg geboren baby's, een verminderde NET-vorming en extracellulaire bacteriedoding vertoonden in vergelijking met tegen PMN's geïsoleerd uit gezonde volwassenen. De timing voor ontwikkelingsrijping van PMN NET-vorming bij pasgeborenen blijft echter onbekend.

Stamcellen voor beenmergtransplantaties zijn afkomstig uit navelstrengbloed, perifere stamcellen of beenmergstamcellen. Ongeacht de bron van deze stamcellen, patiënten die een beenmergtransplantatie ondergaan, bouwen in wezen een nieuw immuunsysteem op, alsof ze een pasgeboren baby zijn. De reconstitutie van het immuunsysteem is een continu proces waarvan het tot 1 tot 2 jaar kan duren voordat de componenten volledig zijn hersteld. Ernstige infecties bij beenmergtransplantatiepatiënten komen voor en kunnen in verband worden gebracht met een gebrekkige vorming van PMN NET door middel van verminderde extracellulaire bacteriële insluiting en doding. We veronderstellen dat het verhoogde risico op infectie dat wordt toegeschreven aan ontvangers van een beenmergtransplantatie, gedeeltelijk het gevolg is van een gebrekkige PMN NET-vorming door het ontluikende immuunsysteem na implantatie, dat moleculair en functioneel vergelijkbaar is met dat van een pasgeboren baby. We zijn van plan om na de transplantatie het punt te bepalen waarop de neutrofielen afkomstig van de getransplanteerde stamcellen competent zijn om functionele NET's te vormen. Bovendien zijn we, gezien het belang van de bloedplaatjesfunctie voor de vorming van NET, ook van plan om de activering en functie van bloedplaatjes en het transcriptoom van bloedplaatjes te onderzoeken met behulp van dezelfde klinische monsters.