Формирование нейтрофильных внеклеточных ловушек у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга

Предыстория и введение

Роль полиморфноядерных лейкоцитов человека (ПЯЛ) в острой воспалительной реакции хорошо документирована. PMN играют фундаментальную роль во врожденном иммунном ответе и быстро рекрутируются в области повреждения или воспаления, где они участвуют в бактериальном фагоцитозе и уничтожении. Нарушения, связанные с недостаточностью или нарушением функции ПЯЛ (нейтропения, хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ), дефицит адгезии лейкоцитов), предрасполагают к инфекциям, вызванным бактериями и грибами. Регулирование этого мощного компонента острой воспалительной реакции необходимо для предотвращения массовых инфекций, часто связанных с заболеваемостью и смертностью.

Недавно было показано, что нейтрофилы, выделенные от здоровых взрослых доноров, подвергаются запрограммированной гибели клеток, отличной от апоптоза и некроза, с образованием нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET). NET представляют собой обширные решетки внеклеточной ДНК и хроматина, украшенные антимикробными белками и ферментами деградации, такими как миелопероксидаза и эластаза нейтрофилов (NE). Сети вызывают внеклеточное уничтожение бактерий и грибков. Лаборатория Кристиана Йоста, доктора медицины, недавно охарактеризовала нарушение образования НЭО как новый врожденный иммунный дефицит у новорожденных детей и показала, что ПЯЛ, выделенные из пуповинной крови новорожденных, как доношенных, так и недоношенных, демонстрируют нарушение образования НЭО и уничтожение внеклеточных бактерий по сравнению с к ПЯЛ, выделенным от здоровых взрослых. Тем не менее, сроки созревания образования PMN NET у новорожденных остаются неизвестными.

Стволовые клетки для трансплантации костного мозга получают из пуповинной крови, периферических стволовых клеток или стволовых клеток костного мозга. Независимо от источника этих стволовых клеток, пациенты, перенесшие трансплантацию костного мозга, по сути строят новую иммунную систему, как если бы они были новорожденным ребенком. Восстановление иммунной системы — это непрерывный процесс, полное восстановление компонентов которого может занять от 1 до 2 лет. У пациентов с трансплантацией костного мозга возникают тяжелые инфекции, которые могут быть связаны с недостаточным образованием PMN NET за счет нарушения сдерживания и уничтожения внеклеточных бактерий. Мы предполагаем, что повышенный риск инфекции, связанный с реципиентами трансплантата костного мозга, частично является результатом недостаточного формирования PMN NET зарождающейся постприживляющей иммунной системой, которая молекулярно и функционально подобна таковой у новорожденного ребенка. Мы планируем определить точку после трансплантации, в которой нейтрофилы, полученные из трансплантированных стволовых клеток, способны образовывать функциональные сети. Кроме того, учитывая важность функции тромбоцитов для формирования NET, мы также планируем изучить активацию и функцию тромбоцитов, а также транскриптом тромбоцитов с использованием тех же клинических образцов.