Bildung extrazellulärer Neutrophilenfallen bei Patienten, die sich einer Knochenmarktransplantation unterziehen

Hintergrund und Einführung

Die Rolle der menschlichen polymorphkernigen Leukozyten (PMNs) bei der akuten Entzündungsreaktion ist gut dokumentiert. PMNs spielen eine grundlegende Rolle bei der angeborenen Immunantwort und werden schnell in Bereiche mit Verletzungen oder Entzündungen rekrutiert, wo sie an der Phagozytose und Abtötung von Bakterien beteiligt sind. Störungen, die mit einem Mangel oder einer Beeinträchtigung der PMN-Funktion einhergehen (Neutropenie, chronische granulomatöse Erkrankung (CGD), Leukozytenadhäsionsmangel), prädisponieren für Infektionen mit Bakterien und Pilzen. Die Regulierung dieser wirksamen Komponente der akuten Entzündungsreaktion ist unerlässlich, um überwältigende Infektionen zu verhindern, die oft mit Morbidität und Mortalität einhergehen.

Kürzlich wurde gezeigt, dass Neutrophile, die aus gesunden erwachsenen Spendern isoliert wurden, einen programmierten Zelltod erleiden, der sich von Apoptose und Nekrose unterscheidet, und so Neutrophilen-Extrazellulärfallen (NETs) bilden. NETs sind ausgedehnte Gitter aus extrazellulärer DNA und Chromatin, die mit antimikrobiellen Proteinen und abbauenden Enzymen wie Myeloperoxidase und Neutrophilen-Elastase (NE) verziert sind. NETs bewirken die extrazelluläre Abtötung von Bakterien und Pilzen. Das Labor von Christian Yost, MD, charakterisierte kürzlich die beeinträchtigte NET-Bildung als eine neuartige angeborene Immunschwäche menschlicher Neugeborener und zeigte, dass PMNs, die aus dem Nabelschnurblut von Neugeborenen, sowohl Früh- als auch Frühgeborenen, isoliert wurden, im Vergleich dazu eine beeinträchtigte NET-Bildung und extrazelluläre Bakterienabtötung aufwiesen gegenüber PMNs, die aus gesunden Erwachsenen isoliert wurden. Der Zeitpunkt für die Entwicklungsreife der PMN-NET-Bildung bei Neugeborenen bleibt jedoch unbekannt.

Stammzellen für Knochenmarktransplantationen stammen aus Nabelschnurblut, peripheren Stammzellen oder Knochenmarkstammzellen. Unabhängig von der Quelle dieser Stammzellen bauen Patienten, die eine Knochenmarktransplantation erhalten, im Wesentlichen ein neues Immunsystem auf, als wären sie ein Neugeborenes. Die Rekonstitution des Immunsystems ist ein kontinuierlicher Prozess, dessen vollständige Genesung ein bis zwei Jahre dauern kann. Bei Knochenmarktransplantationspatienten treten schwere Infektionen auf, die mit einer mangelhaften PMN-NET-Bildung durch eine beeinträchtigte Eindämmung und Abtötung extrazellulärer Bakterien einhergehen können. Wir gehen davon aus, dass das erhöhte Infektionsrisiko, das Knochenmarktransplantatempfängern zugeschrieben wird, teilweise auf eine mangelhafte PMN-NET-Bildung durch das entstehende Immunsystem nach der Transplantation zurückzuführen ist, das molekular und funktionell dem eines Neugeborenen ähnelt. Wir planen, den Punkt nach der Transplantation zu bestimmen, an dem die aus den transplantierten Stammzellen stammenden Neutrophilen in der Lage sind, funktionelle NETs zu bilden. Angesichts der Bedeutung der Thrombozytenfunktion für die NET-Bildung planen wir außerdem, die Thrombozytenaktivierung und -funktion sowie das Thrombozytentranskriptom anhand derselben klinischen Proben zu untersuchen.