Undersøgelse af [11C]DPA-713 til temporallapsepilepsi

OBJEKTIV:

Translokatorprotein 18 kDa (TSPO) er stærkt udtrykt i aktiverede mikroglia og reaktive astrocytter i hjernen, og det kan derved være en nyttig biomarkør for neuroinflammation. Vi udviklede [11C]PBR28 som en positronemissionstomografisk (PET) radioligand til at binde til TSPO og måle dens tæthed. Formålet med denne undersøgelse er at vurdere en ny TSPO radioligand, [11C]DPA-713, og at sammenligne den med [11C]PBR28.

Selvom [11C]PBR28 har højt in vivo-specifikt signal, er det meget følsomt over for de høje og lave affinitetstilstande af TSPO, som er forårsaget af en enkelt nukleotidpolymorfi (SNP) i den fjerde exon af TSPO-genet. Denne co-dominante mutation giver tre genetiske grupper: HH, HL og LL, hvor H er højaffinitetsformen og L er lavaffinitetsformen. Hyppigheden af ​​L-allelen er ca. 30 %; således er frekvensen af ​​LL-homozygoten ca. 9 %. Affiniteten af ​​PBR28 til H- og L-former adskiller sig ca. 50 gange; således giver LL-bærere intet målbart signal i hjernen fra [11C]PBR28. I modsætning hertil adskiller affiniteten af ​​DPA-713 sig kun med fire gange, og LL-bærere giver målbar hjerneoptagelse, selvom den er formindsket i sammenligning med HH- og HL-bærere.

Vi har for nylig rapporteret, at [11C]PBR28-binding er øget i epileptogen mesial tindingelap i HH- og HL-bærere ved at bruge forholdet mellem hjerneoptagelse i ipsilaterale og kontralaterale regioner. Denne undersøgelse vil sammenligne [11C]DPA-713 og [11C]PBR28 på to måder. For det første, hvad er den relative robusthed af absolut kvantificering af TSPO hos raske forsøgspersoner og patienter med epilepsi ved brug af en arteriel inputfunktion og farmakokinetisk modellering? For det andet, hvad er den relative følsomhed af [11C]DPA-713 og [11C]PBR28 til at detektere anfaldsfokuset hos patienter med epilepsi og målt som forholdet mellem hjerneoptagelse ipsilateralt og kontralateralt til anfaldsfokuset.

STUDIEBEFOLKNING

Denne protokol vil studere i alt 30 patienter med epilepsi og 30 raske frivillige, der bruger [11C]DPA-713. Studier med [11C]PBR28 i de samme forsøgspersoner vil blive udført under andre protokoller, herunder 12-N-0182 (Positron emission tomography måling af neuroinflammation og P-glycoprotein i lokaliseringsrelateret epilepsi, PI: W. Theodore).

DESIGN

For absolut kvantificering af TSPO vil 10 patienter med epilepsi og 25 raske kontroller have arteriel blodprøvetagning samtidig med PET-billeddannelse ved hjælp af [11C]DPA-713. Scanninger af raske forsøgspersoner vil også blive brugt til at studere effekten af ​​polymorfi til bindingen af ​​[11C]DPA-713. Forsøgspersonerne vil vælge at gennemgå PET-scanningen med eller uden arterielinjen. De fleste, men ikke alle, forsøgspersoner vil også få en scanning med [11C]PBR28 under en anden protokol. LL-homozygoter ville blive udelukket fra [11C]PBR28, men ville blive inkluderet med [11C]DPA-713.

Til påvisning af øget TSPO-receptorbinding i epileptogene foci som et forhold mellem ipsilaterale og kontralaterale regioner, vil omkring 20 patienter med epilepsi blive undersøgt med [11C]DPA-713. Da forholdet mellem hjerneoptagelse også vil blive opnået som en del af absolut kvantificering hos ti patienter, vil dette forhold mellem hjerneoptagelse kræve yderligere ti forsøgspersoner, som ikke ville kræve et arteriekateter.

For at tage højde for frafald og datavariabilitet anmoder vi om et loft på 30 epilepsipatienter (hvoraf ca. 10 vil have en arteriel linje) og 30 kontroller. Alle forsøgspersoner vil få udtaget blod for at genotype TSPO SNP og udføre in vitro radioligandbinding til TSPO på lymfocytter.

RESULTATMÅL

For at vurdere absolut kvantificering af TSPO med [11C]DPA-713, vil vi primært bruge to udfaldsmål: identificerbarheden og tidsstabiliteten af ​​distributionsvolumen beregnet med kompartmentmodellering. Ved at sammenligne data for HH, HL og LL, vil vi også estimere ikke-forskydeligt distributionsvolumen. For at vurdere følsomheden af ​​[11C]DPA-713 til at lokalisere det epileptogene fokus, vil vi sammenligne forholdet mellem hjerneoptagelse i mediale temporallap, ipsilateralt og kontralateralt til anfaldsfokuset.