Étude du [11C]DPA-713 pour l'épilepsie du lobe temporal

OBJECTIF:

La protéine translocatrice 18 kDa (TSPO) est fortement exprimée dans la microglie activée et les astrocytes réactifs dans le cerveau, et elle peut donc être un biomarqueur utile de la neuroinflammation. Nous avons développé le [11C]PBR28 comme radioligand de tomographie par émission de positrons (TEP) pour se lier au TSPO et mesurer sa densité. Le but de cette étude est d'évaluer un nouveau radioligand TSPO, [11C]DPA-713, et de le comparer avec [11C]PBR28.

Bien que [11C]PBR28 ait un signal spécifique in vivo élevé, il est très sensible aux états d'affinité élevée et faible de TSPO, qui sont causés par un polymorphisme nucléotidique unique (SNP) dans le quatrième exon du gène TSPO. Cette mutation co-dominante donne trois groupes génétiques : HH, HL et LL, où H est la forme de haute affinité et L est la forme de faible affinité. La fréquence de l'allèle L est d'environ 30 % ; ainsi, la fréquence de l'homozygote LL est d'environ 9 %. L'affinité de PBR28 pour les formes H et L diffère d'environ 50 fois ; ainsi, les porteurs LL ne fournissent aucun signal mesurable dans le cerveau à partir de [11C]PBR28. En revanche, l'affinité du DPA-713 ne diffère que de quatre fois et les porteurs LL fournissent une absorption cérébrale mesurable, bien que diminuée par rapport aux porteurs HH et HL.

Nous avons récemment rapporté que la liaison de [11C]PBR28 est augmentée dans le lobe temporal mésial épileptogène chez les porteurs HH et HL, en utilisant le rapport d'absorption cérébrale dans les régions ipsilatérale et controlatérale. Cette étude comparera [11C]DPA-713 et [11C]PBR28 de deux manières. Premièrement, quelle est la robustesse relative de la quantification absolue de la TSPO chez des sujets sains et des patients épileptiques, en utilisant une fonction d'entrée artérielle et une modélisation pharmacocinétique ? Deuxièmement, quelle est la sensibilité relative du [11C]DPA-713 et du [11C]PBR28 pour détecter le foyer épileptique chez les patients épileptiques et mesurée comme le rapport de l'absorption cérébrale ipsilatérale et controlatérale au foyer épileptique.

POPULATION ÉTUDIÉE

Ce protocole étudiera un total de 30 patients épileptiques et 30 volontaires humains en bonne santé utilisant [11C]DPA-713. Des études avec [11C]PBR28 chez les mêmes sujets seront réalisées sous d'autres protocoles, y compris 12-N-0182 (mesure par tomographie par émission de positrons de la neuroinflammation et de la glycoprotéine P dans l'épilepsie liée à la localisation, PI : W. Theodore).

CONCEPTION

Pour la quantification absolue de la TSPO, 10 patients épileptiques et 25 témoins sains subiront un prélèvement de sang artériel en même temps que l'imagerie TEP à l'aide de [11C]DPA-713. Des scans de sujets sains seront également utilisés pour étudier l'effet du polymorphisme sur la liaison du [11C]DPA-713. Les sujets choisiront de subir le PET scan avec ou sans la ligne artérielle. La plupart des sujets, mais pas tous, auront également un scan avec [11C]PBR28 sous un autre protocole. Les homozygotes LL seraient exclus de [11C]PBR28 mais seraient inclus avec [11C]DPA-713.

Pour la détection d'une liaison accrue au récepteur TSPO dans les foyers épileptogènes en tant que rapport des régions ipsilatérales aux régions controlatérales, environ 20 patients atteints d'épilepsie seront étudiés avec [11C]DPA-713. Étant donné que le rapport d'absorption cérébrale sera également obtenu dans le cadre d'une quantification absolue chez dix patients, ce rapport d'absorption cérébrale nécessitera dix sujets supplémentaires, qui n'auraient pas besoin d'un cathéter artériel.

Pour tenir compte des abandons et de la variabilité des données, nous demandons un plafond de 30 patients épileptiques (dont environ 10 auront une ligne artérielle) et 30 témoins. Tous les sujets subiront une prise de sang pour génotyper le SNP TSPO et pour effectuer la liaison in vitro du radioligand au TSPO sur les lymphocytes.

MESURES DES RÉSULTATS

Pour évaluer la quantification absolue de TSPO avec [11C]DPA-713, nous utiliserons principalement deux mesures de résultats : l'identifiabilité et la stabilité temporelle du volume de distribution calculé avec la modélisation compartimentale. En comparant les données de HH, HL et LL, nous estimerons également le volume de distribution non déplaçable. Pour évaluer la sensibilité du [11C]DPA-713 à localiser le foyer épileptogène, nous comparerons le rapport de l'absorption cérébrale dans le lobe temporal médial, ipsilatéral et controlatéral au foyer épileptogène.