Studie zu [11C]DPA-713 bei Temporallappenepilepsie

ZIELSETZUNG:

Das Translokatorprotein 18 kDa (TSPO) wird in aktivierten Mikroglia und reaktiven Astrozyten im Gehirn stark exprimiert und könnte daher ein nützlicher Biomarker für Neuroinflammation sein. Wir haben [11C]PBR28 als Positronen-Emissions-Tomographie-Radioligand (PET) entwickelt, um an TSPO zu binden und dessen Dichte zu messen. Der Zweck dieser Studie besteht darin, einen neuen TSPO-Radioliganden, [11C]DPA-713, zu bewerten und ihn mit [11C]PBR28 zu vergleichen.

Obwohl [11C]PBR28 in vivo ein hohes spezifisches Signal aufweist, reagiert es sehr empfindlich auf die hohen und niedrigen Affinitätszustände von TSPO, die durch einen Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) im vierten Exon des TSPO-Gens verursacht werden. Diese kodominante Mutation führt zu drei genetischen Gruppen: HH, HL und LL, wobei H die Form mit hoher Affinität und L die Form mit niedriger Affinität ist. Die Häufigkeit des L-Allels beträgt etwa 30 %; somit liegt die Häufigkeit der LL-Homozygoten bei etwa 9 %. Die Affinität von PBR28 zu H- und L-Formen unterscheidet sich etwa um das 50-fache; Daher liefern LL-Träger kein messbares Signal von [11C]PBR28 im Gehirn. Im Gegensatz dazu unterscheidet sich die Affinität von DPA-713 nur um das Vierfache, und LL-Träger sorgen für eine messbare Gehirnaufnahme, wenn auch im Vergleich zu HH- und HL-Trägern verringert.

Wir haben kürzlich berichtet, dass die [11C]PBR28-Bindung im epileptogenen mesialen Temporallappen bei HH- und HL-Trägern erhöht ist, wobei wir das Verhältnis der Gehirnaufnahme in ipsilateralen und kontralateralen Regionen verwendeten. In dieser Studie werden [11C]DPA-713 und [11C]PBR28 auf zwei Arten verglichen. Erstens: Wie hoch ist die relative Robustheit der absoluten Quantifizierung von TSPO bei gesunden Probanden und Patienten mit Epilepsie unter Verwendung einer arteriellen Eingabefunktion und pharmakokinetischer Modellierung? Zweitens: Wie hoch ist die relative Empfindlichkeit von [11C]DPA-713 und [11C]PBR28 zur Erkennung des Anfallsherdes bei Patienten mit Epilepsie, gemessen als Verhältnis der ipsilateralen und kontralateralen Hirnaufnahme zum Anfallsherd?

STUDIEREN SIE DIE BEVÖLKERUNG

In diesem Protokoll werden insgesamt 30 Patienten mit Epilepsie und 30 gesunde Freiwillige unter Verwendung von [11C]DPA-713 untersucht. Studien mit [11C]PBR28 an denselben Probanden werden unter anderen Protokollen durchgeführt, einschließlich 12-N-0182 (Positronenemissionstomographiemessung von Neuroinflammation und P-Glykoprotein bei lokalisationsbedingter Epilepsie, PI: W. Theodore).

DESIGN

Zur absoluten Quantifizierung von TSPO wird bei 10 Patienten mit Epilepsie und 25 gesunden Kontrollpersonen gleichzeitig mit der PET-Bildgebung mittels [11C]DPA-713 eine arterielle Blutentnahme durchgeführt. Scans von gesunden Probanden werden auch verwendet, um die Wirkung des Polymorphismus auf die Bindung von [11C]DPA-713 zu untersuchen. Die Probanden entscheiden sich dafür, sich dem PET-Scan mit oder ohne Arterienlinie zu unterziehen. Bei den meisten, aber nicht bei allen Probanden wird auch ein Scan mit [11C]PBR28 unter einem anderen Protokoll durchgeführt. LL-Homozygote würden von [11C]PBR28 ausgeschlossen, aber in [11C]DPA-713 einbezogen.

Zum Nachweis einer erhöhten TSPO-Rezeptorbindung in epileptogenen Herden als Verhältnis von ipsilateralen zu kontralateralen Regionen werden etwa 20 Patienten mit Epilepsie mit [11C]DPA-713 untersucht. Da das Verhältnis der Gehirnaufnahme auch im Rahmen der absoluten Quantifizierung bei zehn Patienten ermittelt wird, sind für dieses Verhältnis der Gehirnaufnahme weitere zehn Probanden erforderlich, die keinen arteriellen Katheter benötigen würden.

Um Studienabbrüche und Datenvariabilität zu berücksichtigen, fordern wir eine Obergrenze von 30 Epilepsiepatienten (von denen etwa 10 einen arteriellen Zugang haben) und 30 Kontrollpersonen. Allen Probanden wird Blut entnommen, um den TSPO-SNP zu genotypisieren und in vitro eine Radioligandenbindung an TSPO auf Lymphozyten durchzuführen.

ZIELPARAMETER

Um die absolute Quantifizierung von TSPO mit [11C]DPA-713 zu bewerten, werden wir hauptsächlich zwei Ergebnismaße verwenden: die Identifizierbarkeit und Zeitstabilität des Verteilungsvolumens, das mit der Kompartimentmodellierung berechnet wird. Durch den Vergleich der Daten von HH, HL und LL können wir auch das nicht verschiebbare Verteilungsvolumen schätzen. Um die Empfindlichkeit von [11C]DPA-713 zur Lokalisierung des epileptogenen Fokus zu beurteilen, vergleichen wir das Verhältnis der Gehirnaufnahme im medialen Temporallappen, ipsilateral und kontralateral zum Anfallsherd.