Studie av [11C]DPA-713 för temporallobsepilepsi

MÅL:

Translokatorprotein 18 kDa (TSPO) är starkt uttryckt i aktiverade mikroglia och reaktiva astrocyter i hjärnan, och det kan därmed vara en användbar biomarkör för neuroinflammation. Vi utvecklade [11C]PBR28 som en positronemissionstomografisk (PET) radioligand för att binda till TSPO och mäta dess densitet. Syftet med denna studie är att bedöma en ny TSPO-radioligand, [11C]DPA-713, och att jämföra den med [11C]PBR28.

Även om [11C]PBR28 har hög in vivo-specifik signal, är den mycket känslig för de höga och låga affinitetstillstånden hos TSPO, som orsakas av en enkel nukleotidpolymorfism (SNP) i den fjärde exonen av TSPO-genen. Denna samdominanta mutation ger tre genetiska grupper: HH, HL och LL, där H är högaffinitetsformen och L är lågaffinitetsformen. Frekvensen av L-allelen är cirka 30 %; sålunda är frekvensen av LL-homozygot ungefär 9 %. Affiniteten för PBR28 till H- och L-former skiljer sig ungefär 50 gånger; sålunda ger LL-bärare ingen mätbar signal i hjärnan från [11C]PBR28. Däremot skiljer sig affiniteten för DPA-713 endast med fyra gånger och LL-bärare ger mätbart upptag i hjärnan, även om det är minskat i jämförelse med HH- och HL-bärare.

Vi rapporterade nyligen att [11C]PBR28-bindning ökar i epileptogen mesial temporallob i HH- och HL-bärare, med hjälp av förhållandet mellan hjärnans upptag i ipsilaterala och kontralaterala regioner. Denna studie kommer att jämföra [11C]DPA-713 och [11C]PBR28 på två sätt. För det första, vad är den relativa robustheten av absolut kvantifiering av TSPO hos friska försökspersoner och patienter med epilepsi, med hjälp av en arteriell ingångsfunktion och farmakokinetisk modellering? För det andra, vad är den relativa känsligheten för [11C]DPA-713 och [11C]PBR28 för att detektera anfallsfokus hos patienter med epilepsi och mätt som förhållandet mellan hjärnans upptag ipsilateralt och kontralateralt till anfallsfokuset.

STUDERA BEFOLKNING

Detta protokoll kommer att studera totalt 30 patienter med epilepsi och 30 friska frivilliga som använder [11C]DPA-713. Studier med [11C]PBR28 i samma ämnen kommer att utföras enligt andra protokoll, inklusive 12-N-0182 ( Positron emission tomography measurement of neuroinflammation and P-glycoprotein in localization-relaterad epilepsi, PI: W. Theodore).

DESIGN

För absolut kvantifiering av TSPO kommer 10 patienter med epilepsi och 25 friska kontroller att ha arteriell blodprovtagning samtidigt med PET-avbildning med [11C]DPA-713. Skanningar av friska försökspersoner kommer också att användas för att studera effekten av polymorfismen på bindningen av [11C]DPA-713. Försökspersonerna kommer att välja att genomgå PET-skanningen med eller utan artärlinjen. De flesta, men inte alla, försökspersoner kommer också att ha en skanning med [11C]PBR28 enligt ett annat protokoll. LL-homozygoter skulle exkluderas från [11C]PBR28 men skulle inkluderas med [11C]DPA-713.

För detektering av ökad TSPO-receptorbindning i epileptogena härdar som ett förhållande mellan ipsilaterala och kontralaterala regioner kommer cirka 20 patienter med epilepsi att studeras med [11C]DPA-713. Eftersom förhållandet mellan hjärnans upptag också kommer att erhållas som en del av absolut kvantifiering hos tio patienter, kommer detta förhållande av hjärnans upptag att kräva ytterligare tio försökspersoner, som inte skulle behöva en artärkateter.

För att ta hänsyn till avhopp och datavariabilitet begär vi ett tak på 30 epilepsipatienter (av vilka cirka 10 kommer att ha en artärlinje) och 30 kontroller. Alla försökspersoner kommer att få blod uttaget för att genotypa TSPO SNP och för att utföra in vitro radioligandbindning till TSPO på lymfocyter.

UTFALLSMÅTT

För att bedöma absolut kvantifiering av TSPO med [11C]DPA-713 kommer vi i första hand att använda två utfallsmått: identifierbarheten och tidsstabiliteten för distributionsvolymen beräknad med kompartmentmodellering. Genom att jämföra data för HH, HL och LL kommer vi också att uppskatta oförskjutbar distributionsvolym. För att bedöma känsligheten hos [11C]DPA-713 för att lokalisera det epileptogena fokuset kommer vi att jämföra förhållandet mellan hjärnans upptag i mediala temporalloben, ipsilateralt och kontralateralt till anfallsfokuset.