Studie av [11C]DPA-713 for temporallappepilepsi

OBJEKTIV:

Translokatorprotein 18 kDa (TSPO) er sterkt uttrykt i aktiverte mikroglia og reaktive astrocytter i hjernen, og det kan dermed være en nyttig biomarkør for nevroinflammasjon. Vi utviklet [11C]PBR28 som en positronemisjonstomografisk (PET) radioligand for å binde seg til TSPO og måle dens tetthet. Hensikten med denne studien er å vurdere en ny TSPO radioligand, [11C]DPA-713, og å sammenligne den med [11C]PBR28.

Selv om [11C]PBR28 har høyt in vivo spesifikt signal, er det veldig følsomt for de høye og lave affinitetstilstandene til TSPO, som er forårsaket av en enkelt nukleotidpolymorfisme (SNP) i det fjerde eksonet av TSPO-genet. Denne co-dominante mutasjonen gir tre genetiske grupper: HH, HL og LL, der H er høyaffinitetsformen og L er lavaffinitetsformen. Frekvensen av L-allelen er omtrent 30 %; dermed er frekvensen av LL-homozygoten omtrent 9 %. Affiniteten til PBR28 til H- og L-former er 50 ganger forskjellig; dermed gir LL-bærere ikke noe målbart signal i hjernen fra [11C]PBR28. Derimot er affiniteten til DPA-713 forskjellig med bare fire ganger og LL-bærere gir målbart hjerneopptak, selv om det er redusert sammenlignet med HH- og HL-bærere.

Vi rapporterte nylig at [11C]PBR28-binding er økt i epileptogen mesial temporallapp i HH- og HL-bærere, ved å bruke forholdet mellom hjerneopptak i ipsilaterale og kontralaterale regioner. Denne studien vil sammenligne [11C]DPA-713 og [11C]PBR28 på to måter. For det første, hva er den relative robustheten av absolutt kvantifisering av TSPO hos friske personer og pasienter med epilepsi, ved bruk av en arteriell inputfunksjon og farmakokinetisk modellering? For det andre, hva er den relative sensitiviteten til [11C]DPA-713 og [11C]PBR28 for å oppdage anfallsfokuset hos pasienter med epilepsi og målt som forholdet mellom hjerneopptak ipsilateralt og kontralateralt til anfallsfokuset.

STUDIEBEFOLKNING

Denne protokollen vil studere totalt 30 pasienter med epilepsi og 30 friske menneskelige frivillige som bruker [11C]DPA-713. Studier med [11C]PBR28 i de samme fagene vil bli utført under andre protokoller, inkludert 12-N-0182 ( Positron emission tomography measurement of neuroinflammation and P-glycoprotein in localization-relatert epilepsi, PI: W. Theodore).

DESIGN

For absolutt kvantifisering av TSPO vil 10 pasienter med epilepsi og 25 friske kontroller ta arteriell blodprøve samtidig med PET-avbildning ved bruk av [11C]DPA-713. Skanninger av friske forsøkspersoner vil også bli brukt til å studere effekten av polymorfismen til bindingen av [11C]DPA-713. Forsøkspersonene vil velge å gjennomgå PET-skanningen med eller uten arteriell linje. De fleste, men ikke alle, forsøkspersoner vil også ha en skanning med [11C]PBR28 under en annen protokoll. LL-homozygoter vil bli ekskludert fra [11C]PBR28, men vil bli inkludert med [11C]DPA-713.

For påvisning av økt TSPO-reseptorbinding i epileptogene foci som et forhold mellom ipsilaterale og kontralaterale regioner, vil ca. 20 pasienter med epilepsi bli studert med [11C]DPA-713. Siden forholdet mellom hjerneopptak også vil bli oppnådd som en del av absolutt kvantifisering hos ti pasienter, vil dette forholdet mellom hjerneopptak kreve ytterligere ti forsøkspersoner, som ikke ville ha behov for et arterielt kateter.

For å ta høyde for frafall og datavariabilitet ber vi om et tak på 30 epilepsipasienter (omtrent 10 av disse vil ha en arteriell linje) og 30 kontroller. Alle forsøkspersoner vil få tatt blod for å genotype TSPO SNP og for å utføre in vitro radioligandbinding til TSPO på lymfocytter.

UTFALLSMÅL

For å vurdere absolutt kvantifisering av TSPO med [11C]DPA-713, vil vi primært bruke to utfallsmål: identifiserbarheten og tidsstabiliteten til distribusjonsvolumet beregnet med kompartmentmodellering. Ved å sammenligne data for HH, HL og LL, vil vi også estimere ikke-fortrengbart distribusjonsvolum. For å vurdere sensitiviteten til [11C]DPA-713 for å lokalisere det epileptogene fokuset, vil vi sammenligne forholdet mellom hjerneopptak i medial tinninglapp, ipsilateral og kontralateral til anfallsfokuset.