Studio di [11C]DPA-713 per l'epilessia del lobo temporale

OBBIETTIVO:

La proteina traslocatrice 18 kDa (TSPO) è altamente espressa nella microglia attivata e negli astrociti reattivi nel cervello e può quindi essere un utile biomarcatore della neuroinfiammazione. Abbiamo sviluppato [11C]PBR28 come radioligando tomografico ad emissione di positroni (PET) per legarsi al TSPO e misurarne la densità. Lo scopo di questo studio è valutare un nuovo radioligando TSPO, [11C]DPA-713, e confrontarlo con [11C]PBR28.

Sebbene [11C]PBR28 abbia un segnale specifico in vivo elevato, è molto sensibile agli stati di alta e bassa affinità di TSPO, che sono causati da un polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) nel quarto esone del gene TSPO. Questa mutazione co-dominante produce tre gruppi genetici: HH, HL e LL, dove H è la forma ad alta affinità e L è la forma a bassa affinità. La frequenza dell'allele L è di circa il 30%; quindi, la frequenza dell'omozigote LL è di circa il 9%. L'affinità di PBR28 per le forme H e L differisce di circa 50 volte; pertanto, i portatori LL non forniscono alcun segnale misurabile nel cervello da [11C] PBR28. Al contrario, l'affinità di DPA-713 differisce solo di quattro volte e i portatori LL forniscono un assorbimento cerebrale misurabile, sebbene diminuito rispetto ai portatori HH e HL.

Recentemente abbiamo riportato che il legame [11C] PBR28 è aumentato nel lobo temporale mesiale epilettogenico nei portatori HH e HL, utilizzando il rapporto di assorbimento cerebrale nelle regioni ipsilaterale e controlaterale. Questo studio confronterà [11C]DPA-713 e [11C]PBR28 in due modi. Innanzitutto, qual è la robustezza relativa della quantificazione assoluta del TSPO in soggetti sani e pazienti con epilessia, utilizzando una funzione di input arterioso e un modello farmacocinetico? In secondo luogo, qual è la sensibilità relativa di [11C]DPA-713 e [11C]PBR28 per rilevare il focus delle crisi nei pazienti con epilessia e misurata come rapporto tra l'assorbimento cerebrale ipsilaterale e controlaterale rispetto al focus delle crisi.

POPOLAZIONE IN STUDIO

Questo protocollo studierà un totale di 30 pazienti con epilessia e 30 volontari umani sani utilizzando [11C]DPA-713. Gli studi con [11C]PBR28 negli stessi soggetti saranno eseguiti secondo altri protocolli, tra cui 12-N-0182 (Positron Emission Tomography measurement of neuroinflammation and P-glycoprotein in localization-related epilepsy, PI: W. Theodore).

PROGETTO

Per la quantificazione assoluta del TSPO, 10 pazienti con epilessia e 25 controlli sani saranno sottoposti a prelievo di sangue arterioso in concomitanza con l'imaging PET utilizzando [11C]DPA-713. Le scansioni di soggetti sani saranno utilizzate anche per studiare l'effetto del polimorfismo sul legame di [11C]DPA-713. I soggetti sceglieranno di sottoporsi alla PET con o senza linea arteriosa. La maggior parte dei soggetti, ma non tutti, eseguirà anche una scansione con [11C]PBR28 con un altro protocollo. Gli omozigoti LL sarebbero esclusi da [11C]PBR28 ma sarebbero inclusi con [11C]DPA-713.

Per il rilevamento dell'aumento del legame del recettore TSPO nei focolai epilettogeni come rapporto tra regioni ipsilaterali e controlaterali, circa 20 pazienti con epilessia saranno studiati con [11C]DPA-713. Poiché anche il rapporto di captazione cerebrale sarà ottenuto come parte della quantificazione assoluta in dieci pazienti, questo rapporto di captazione cerebrale richiederà altri dieci soggetti, che non richiederebbero un catetere arterioso.

Per tenere conto degli abbandoni e della variabilità dei dati, richiediamo un tetto di 30 pazienti con epilessia (circa 10 dei quali avranno una linea arteriosa) e 30 controlli. A tutti i soggetti verrà prelevato il sangue per genotipizzare il TSPO SNP e per eseguire in vitro il legame del radioligando al TSPO sui linfociti.

MISURE DI RISULTATO

Per valutare la quantificazione assoluta di TSPO con [11C]DPA-713, utilizzeremo principalmente due misure di esito: l'identificabilità e la stabilità temporale del volume di distribuzione calcolato con la modellazione compartimentale. Confrontando i dati di HH, HL e LL, stimeremo anche il volume di distribuzione non spostabile. Per valutare la sensibilità di [11C]DPA-713 per localizzare il focus epilettogeno, confronteremo il rapporto di captazione cerebrale nel lobo temporale mediale, omolaterale e controlaterale al focus epilettico.