Исследование [11C]DPA-713 при височной эпилепсии

ЦЕЛЬ:

Белок-транслокатор 18 кДа (TSPO) в высокой степени экспрессируется в активированной микроглии и реактивных астроцитах головного мозга и, таким образом, может быть полезным биомаркером нейровоспаления. Мы разработали [11C]PBR28 в качестве радиолиганда для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для связывания с TSPO и измерения его плотности. Целью данного исследования является оценка нового радиолиганда TSPO, [11C]DPA-713, и сравнение его с [11C]PBR28.

Хотя [11C]PBR28 имеет высокий специфический сигнал in vivo, он очень чувствителен к состояниям высокой и низкой аффинности TSPO, которые вызваны однонуклеотидным полиморфизмом (SNP) в четвертом экзоне гена TSPO. Эта кодоминантная мутация дает три генетические группы: HH, HL и LL, где H — высокоаффинная форма, а L — низкоаффинная форма. Частота аллеля L составляет примерно 30%; таким образом, частота гомозигот LL составляет примерно 9%. Сродство PBR28 к формам H и L различается примерно в 50 раз; таким образом, носители LL не дают измеримого сигнала в головном мозге от [11C]PBR28. Напротив, сродство DPA-713 отличается только в четыре раза, и носители LL обеспечивают измеримое поглощение мозгом, хотя и меньшее по сравнению с носителями HH и HL.

Недавно мы сообщили, что связывание [11C]PBR28 увеличивается в эпилептогенной мезиальной височной доле у ​​носителей HH и HL, используя соотношение захвата мозга в ипсилатеральной и контралатеральной областях. В этом исследовании [11C]DPA-713 и [11C]PBR28 будут сравниваться двумя способами. Во-первых, какова относительная надежность абсолютного количественного определения TSPO у здоровых субъектов и пациентов с эпилепсией с использованием функции артериального входа и фармакокинетического моделирования? Во-вторых, какова относительная чувствительность [11C]DPA-713 и [11C]PBR28 для обнаружения очага припадка у пациентов с эпилепсией и измеряется как отношение поглощения мозгом ипсилатерально и контралатерально к очагу припадка.

ИССЛЕДОВАНИЕ НАСЕЛЕНИЯ

Этот протокол будет изучать в общей сложности 30 пациентов с эпилепсией и 30 здоровых добровольцев с использованием [11C] DPA-713. Исследования с [11C]PBR28 у тех же субъектов будут проводиться по другим протоколам, включая 12-N-0182 (Измерение нейровоспаления и Р-гликопротеина при эпилепсии, связанной с локализацией, с помощью позитронно-эмиссионной томографии, PI: W. Theodore).

ДИЗАЙН

Для абсолютного количественного определения TSPO у 10 пациентов с эпилепсией и 25 здоровых лиц из контрольной группы будут взяты образцы артериальной крови одновременно с визуализацией ПЭТ с использованием [11C]DPA-713. Сканирование здоровых субъектов также будет использоваться для изучения влияния полиморфизма на связывание [11C]DPA-713. Субъекты выберут пройти ПЭТ-сканирование с артериальной линией или без нее. Большинству, но не всем субъектам также будет проведено сканирование с [11C]PBR28 по другому протоколу. Гомозиготы LL будут исключены из [11C]PBR28, но будут включены в [11C]DPA-713.

Для выявления повышенного связывания рецептора TSPO в эпилептогенных очагах по соотношению ипсилатеральной и контралатеральной областей около 20 пациентов с эпилепсией будут исследованы с помощью [11C]DPA-713. Поскольку отношение поглощения мозгом также будет получено как часть абсолютного количественного определения у десяти пациентов, для этого отношения поглощения мозгом потребуются дополнительные десять субъектов, которым не потребуется артериальный катетер.

Чтобы учесть отсев и изменчивость данных, мы запрашиваем потолок из 30 пациентов с эпилепсией (примерно 10 из которых будут иметь артериальную линию) и 30 контролей. У всех субъектов будет взят анализ крови для определения генотипа TSPO SNP и выполнения связывания радиолиганда in vitro с TSPO на лимфоцитах.

КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ

Чтобы оценить абсолютное количественное определение TSPO с [11C] DPA-713, мы будем в основном использовать две меры результата: идентифицируемость и стабильность во времени объема распределения, рассчитанного с помощью компартментального моделирования. Сравнивая данные HH, HL и LL, мы также оценим неперемещаемый объем распределения. Чтобы оценить чувствительность [11C]DPA-713 к локализации эпилептогенного очага, мы сравним соотношение захвата мозга в медиальной височной доле, ипсилатеральной и контралатеральной по отношению к очагу приступа.