Estudio de [11C]DPA-713 para la epilepsia del lóbulo temporal

OBJETIVO:

La proteína translocadora de 18 kDa (TSPO) se expresa en gran medida en la microglía activada y los astrocitos reactivos en el cerebro y, por lo tanto, puede ser un biomarcador útil de la neuroinflamación. Desarrollamos [11C]PBR28 como un radioligando tomográfico por emisión de positrones (PET) para unirse a TSPO y medir su densidad. El propósito de este estudio es evaluar un nuevo radioligando TSPO, [11C]DPA-713, y compararlo con [11C]PBR28.

Aunque [11C]PBR28 tiene una alta señal específica in vivo, es muy sensible a los estados de alta y baja afinidad de TSPO, que son causados ​​por un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el cuarto exón del gen TSPO. Esta mutación codominante produce tres grupos genéticos: HH, HL y LL, donde H es la forma de alta afinidad y L es la forma de baja afinidad. La frecuencia del alelo L es de aproximadamente 30%; por lo tanto, la frecuencia del homocigoto LL es de aproximadamente 9%. La afinidad de PBR28 por las formas H y L difiere unas 50 veces; por lo tanto, los portadores de LL no proporcionan una señal medible en el cerebro de [11C]PBR28. Por el contrario, la afinidad de DPA-713 difiere en solo cuatro veces y los portadores LL proporcionan una captación cerebral medible, aunque disminuida en comparación con los portadores HH y HL.

Recientemente informamos que la unión de [11C]PBR28 aumenta en el lóbulo temporal mesial epileptogénico en portadores de HH y HL, utilizando la proporción de captación cerebral en las regiones ipsilateral y contralateral. Este estudio comparará [11C]DPA-713 y [11C]PBR28 de dos maneras. Primero, ¿cuál es la solidez relativa de la cuantificación absoluta de TSPO en sujetos sanos y pacientes con epilepsia, utilizando una función de entrada arterial y un modelo farmacocinético? En segundo lugar, cuál es la sensibilidad relativa de [11C]DPA-713 y [11C]PBR28 para detectar el foco de la convulsión en pacientes con epilepsia y medida como la proporción de captación cerebral ipsilateral y contralateral al foco de la convulsión.

POBLACIÓN DE ESTUDIO

Este protocolo estudiará un total de 30 pacientes con epilepsia y 30 voluntarios humanos sanos usando [11C]DPA-713. Los estudios con [11C]PBR28 en los mismos sujetos se realizarán bajo otros protocolos, incluido el 12-N-0182 (medición de neuroinflamación y glicoproteína P en la epilepsia relacionada con la localización mediante tomografía por emisión de positrones, IP: W. Theodore).

DISEÑO

Para la cuantificación absoluta de TSPO, se tomarán muestras de sangre arterial de 10 pacientes con epilepsia y 25 controles sanos junto con imágenes PET usando [11C]DPA-713. También se utilizarán exploraciones de sujetos sanos para estudiar el efecto del polimorfismo en la unión de [11C]DPA-713. Los sujetos elegirán someterse a la exploración PET con o sin la línea arterial. A la mayoría de los sujetos, pero no a todos, también se les realizará una exploración con [11C]PBR28 bajo otro protocolo. Los homocigotos LL se excluirían de [11C]PBR28 pero se incluirían con [11C]DPA-713.

Para la detección del aumento de la unión al receptor TSPO en focos epileptogénicos como una proporción de regiones ipsilaterales a contralaterales, se estudiarán alrededor de 20 pacientes con epilepsia con [11C]DPA-713. Dado que la proporción de captación cerebral también se obtendrá como parte de la cuantificación absoluta en diez pacientes, esta proporción de captación cerebral requerirá diez sujetos adicionales, que no necesitarán un catéter arterial.

Para tener en cuenta los abandonos y la variabilidad de los datos, solicitamos un límite máximo de 30 pacientes con epilepsia (alrededor de 10 de los cuales tendrán una línea arterial) y 30 controles. A todos los sujetos se les extraerá sangre para determinar el genotipo del SNP de TSPO y realizar la unión de radioligandos in vitro a TSPO en los linfocitos.

MEDIDAS DE RESULTADO

Para evaluar la cuantificación absoluta de TSPO con [11C]DPA-713, utilizaremos principalmente dos medidas de resultado: la identificabilidad y la estabilidad temporal del volumen de distribución calculado con modelos compartimentales. Al comparar los datos de HH, HL y LL, también estimaremos el volumen de distribución no desplazable. Para evaluar la sensibilidad de [11C]DPA-713 para localizar el foco epileptogénico, compararemos la proporción de captación cerebral en el lóbulo temporal medial, ipsilateral y contralateral al foco epiléptico.