Estudo de [11C]DPA-713 para Epilepsia do Lobo Temporal

OBJETIVO:

A proteína translocadora 18 kDa (TSPO) é altamente expressa em micróglia ativada e astrócitos reativos no cérebro e pode, portanto, ser um biomarcador útil de neuroinflamação. Desenvolvemos [11C]PBR28 como um radioligante tomográfico por emissão de pósitrons (PET) para se ligar ao TSPO e medir sua densidade. O objetivo deste estudo é avaliar um novo radioligante TSPO, [11C]DPA-713, e compará-lo com [11C]PBR28.

Embora [11C]PBR28 tenha alto sinal específico in vivo, é muito sensível aos estados de afinidade alta e baixa de TSPO, que são causados ​​por um único polimorfismo de nucleotídeo (SNP) no quarto éxon do gene TSPO. Essa mutação codominante produz três grupos genéticos: HH, HL e LL, onde H é a forma de alta afinidade e L é a forma de baixa afinidade. A frequência do alelo L é de aproximadamente 30%; assim, a frequência do homozigoto LL é de aproximadamente 9%. A afinidade de PBR28 para as formas H e L difere cerca de 50 vezes; assim, os portadores LL não fornecem nenhum sinal mensurável no cérebro de [11C]PBR28. Em contraste, a afinidade de DPA-713 difere em apenas quatro vezes e os portadores de LL fornecem captação cerebral mensurável, embora diminuída em comparação com os portadores de HH e HL.

Recentemente, relatamos que a ligação de [11C]PBR28 é ​​aumentada no lobo temporal mesial epileptogênico em portadores de HH e HL, usando a razão de captação cerebral nas regiões ipsilateral e contralateral. Este estudo irá comparar [11C]DPA-713 e [11C]PBR28 de duas maneiras. Primeiro, qual é a robustez relativa da quantificação absoluta de TSPO em indivíduos saudáveis ​​e pacientes com epilepsia, usando uma função de entrada arterial e modelagem farmacocinética? Em segundo lugar, qual é a sensibilidade relativa de [11C]DPA-713 e [11C]PBR28 para detectar o foco convulsivo em pacientes com epilepsia e medida como a proporção de captação cerebral ipsilateral e contralateral ao foco convulsivo.

POPULAÇÃO DE ESTUDO

Este protocolo estudará um total de 30 pacientes com epilepsia e 30 voluntários humanos saudáveis ​​usando [11C]DPA-713. Estudos com [11C]PBR28 nos mesmos indivíduos serão realizados sob outros protocolos, incluindo 12-N-0182 (medição de tomografia por emissão de pósitrons de neuroinflamação e glicoproteína P em epilepsia relacionada à localização, PI: W. Theodore).

PROJETO

Para quantificação absoluta de TSPO, 10 pacientes com epilepsia e 25 controles saudáveis ​​terão amostra de sangue arterial concomitante com imagens de PET usando [11C]DPA-713. Varreduras de indivíduos saudáveis ​​também serão usadas para estudar o efeito do polimorfismo na ligação de [11C]DPA-713. Os sujeitos escolherão se submeter ao PET scan com ou sem a linha arterial. A maioria, mas não todos, os indivíduos também farão uma varredura com [11C]PBR28 sob outro protocolo. Homozigotos LL seriam excluídos de [11C]PBR28, mas seriam incluídos com [11C]DPA-713.

Para a detecção do aumento da ligação ao receptor TSPO em focos epileptogênicos como uma proporção de regiões ipsilaterais para contralaterais, cerca de 20 pacientes com epilepsia serão estudados com [11C]DPA-713. Uma vez que a proporção de captação cerebral também será obtida como parte da quantificação absoluta em dez pacientes, essa proporção de captação cerebral exigirá dez indivíduos adicionais, que não precisariam de um cateter arterial.

Para contabilizar as desistências e a variabilidade dos dados, solicitamos um teto de 30 pacientes com epilepsia (cerca de 10 dos quais terão uma linha arterial) e 30 controles. Todos os indivíduos terão sangue coletado para genotipar o TSPO SNP e para realizar a ligação in vitro do radioligante ao TSPO em linfócitos.

MEDIDAS DE RESULTADO

Para avaliar a quantificação absoluta de TSPO com [11C] DPA-713, usaremos principalmente duas medidas de resultado: a identificabilidade e a estabilidade temporal do volume de distribuição calculado com modelagem compartimental. Ao comparar os dados de HH, HL e LL, também estimaremos o volume de distribuição não deslocável. Para avaliar a sensibilidade do [11C]DPA-713 para localizar o foco epileptogênico, compararemos a proporção de captação cerebral no lobo temporal medial, ipsilateral e contralateral ao foco da crise.