Proton MRS-undersøgelse af SSRI-Zolpidem-interaktioner

Søvnforstyrrelser er en primær klage hos mindst 35 % af deprimerede patienter, og op mod en tredjedel af personer, der tager selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI'er) til behandling af svær depressiv lidelse (MDD), tager også receptpligtige søvnmidler. Adskillige kontrollerede forsøg har dokumenteret effektiviteten af ​​at kombinere hypnotika med antidepressiva for at forbedre forstyrret søvn ved MDD, men det er uklart, om benzodiazepiner og relaterede lægemidler kan forårsage eller forværre depression. En nylig undersøgelse, hvor natlig administration af det benzodiazepin-lignende hypnotikum zolpidem (Ambien®) blev tilføjet til SSRI citalopram, viste, at selvom depressive symptomer ikke blev forbedret ved kombinationsbehandlingen, forværrede dette regime heller ikke symptomerne på en klinisk signifikant måde. Imidlertid bekræfter de uønskede hændelser, der er rapporteret fra det forsøg --- selvom det er begrænset --- en række case-rapporter, der dokumenterer psykiatriske hændelser relateret til denne lægemiddelkombination, og disse beretninger antyder samlet, at der er potentiale for zolpidem-antidepressive interaktioner.

I hjernen menes SSRI'er at udøve deres handlinger primært i kortikale områder, hvor de øger GABA-niveauerne. Omvendt har vi og andre vist, at zolpidem og konventionelle benzodiazepiner reducerede GABA-niveauet i henholdsvis thalamus og occipital cortex. Desuden blev den zolpidem-inducerede reduktion i GABA ledsaget af øgede selvrapporterede vurderinger af generelt ubehagelige eller aversive-lignende subjektive følelser, hvilket tyder på, at der kan eksistere et forhold mellem dem. En mulig implikation af dette fund er, at administration af benzodiazepin-lignende lægemidler under SSRI-behandling kan forværre negativ affekt eller deprimeret humør ved at modvirke de genoprettende virkninger af SSRI'er på dysfunktionel GABA i MDD. Nærværende undersøgelse begynder at adressere denne hypotese ved at anvende protonmagnetisk resonansspektroskopi (1H MRS) ved en feltstyrke på 4 Tesla til at vurdere virkningerne af en terapeutisk dosis zolpidem (10 mg) administreret akut til frivillige, der er fastholdt i stabil SSRI-behandling for behandling af MDD.

Det primære formål med undersøgelsen, der er skitseret i denne protokol, er at undersøge lægemiddel-inducerede ændringer i den 1H MRS-synlige pulje af GABA i enkelte voxels placeret i den forreste cingulate og thalamus efter akut administration af zolpidem i forhold til placebo hos deprimerede frivillige. Det sekundære mål er at indsamle information om de subjektive effekter, som hver af interventionerne fremkalder. Denne information vil sammen med data, der viser, hvordan hver behandling påvirker hjernens kemi, hjælpe os med at forstå de neurobiologiske mekanismer, der kan bidrage til ændringer i humørtilstande, når dette populære hypnotikum kombineres med stabil SSRI-behandling.

I alt 20 deprimerede, men ellers raske frivillige vil blive tilmeldt McLean Hospital for at deltage i dette 2-besøg (1 screeningsbesøg, 1 undersøgelsesbesøg) enkeltblindet, placebokontrolleret dobbeltscanningsstudie. Deltagerne vil være mellem 21 og 40 år, de kan enten være mænd eller kvinder, og der er ingen begrænsninger med hensyn til etnisk baggrund. Deltagerne vil blive fastholdt i stabil SSRI-behandling til behandling af MDD, men de vil ikke opfylde DSM-IV-kriterierne for andre større psykiatriske lidelser (herunder ethvert stofmisbrug og/eller afhængighed). De kan ikke rapportere en familiehistorie med alkoholisme, medicinske tilstande, der kan påvirke lægemiddeldisponering, og de vil ikke tage anden medicin end deres SSRI'er. Deltagerne kan heller ikke have nogen kontraindikationer for MR-scanning (inklusive graviditet). De skal kunne give informeret samtykke.

Frivillige vil besøge laboratoriet til et screeningsbesøg, hvor de vil underskrive den informerede samtykkeerklæring og gennemgå både fysiske og psykiatriske undersøgelser samt en strukturel screening-MRI. Det andet besøg vil involvere præ-undersøgelsesvurderinger, en standard morgenmad, spørgeskemasæt, lægemiddelbehandling, to scanningssessioner og frokost. Efter en basisperiode, hvor deltagerne vil besvare computeriserede spørgeskemaer, vil de modtage en undersøgelsesmedicin (10 mg zolpidem eller placebo) og derefter besvare spørgeskemaerne. Lige før påbegyndelsen af ​​den cirka 45-minutters scanningssession (45-min efter medicinering), vil deltagerne blive transporteret til 4T-scanneren i en kørestol og blive placeret i scanneren. Der tages en lille blodprøve efter scanningen. Om eftermiddagen vil deltagerne modtage endnu en behandling og derefter besvare spørgeskemaerne. Lige før påbegyndelsen af ​​den cirka 45-minutters scanningssession (45-min efter medicinering), vil deltagerne blive transporteret til 4T-scanneren i en kørestol og blive placeret i scanneren. En anden lille blodprøve vil blive taget efter scanningen. Scanningssessionen vil blive efterfulgt af spørgeskemasæt hver time indtil slutningen af ​​det 8-timers besøg, hvor deltagerne vil tage en taxa hjem.

En udtømmende screeningsprocedure sikrer, at deltagere, der deltager i undersøgelsen, ikke har nogen kontraindikerende betingelser. Alle procedurer udføres af eksperter, der er specifikt uddannet inden for deres respektive områder for at minimere risici, ubehag og uønskede hændelser. Deltagerne er velinformerede om de potentielle risici ved undersøgelsen. Formularen til informeret samtykke er detaljeret og eksplicit. Deltagerne får ubegrænset tid til at læse samtykket, og undersøgelsespersonalet gennemgår det i detaljer, før deltagerne underskriver. Derudover har deltagerne mulighed for at stille spørgsmål før, under og efter samtykke og når som helst under undersøgelsen. Deltagerne kan tjene op til i alt $250 for at gennemføre undersøgelsen.