Haplo-identisk SCT for højrisiko (HR) hæmatologiske maligniteter m/post-transplantation in-vivo T-celle udtømning

For patienter, hvis sygdom ikke kan bringes i remission, er prognoserne dårligere, primært på grund af høje rater af post-HSCT-tilbagefald. For patienter, der har dårlige donormuligheder (dvs. mangler en tilstrækkeligt matchet allogen marvdonor), er prognoserne dårligere for et vellykket resultat på grund af højere rater af behandlingsrelateret dødelighed (TRM). Deres muligheder er at søge undersøgelsesbehandlinger uden HSCT eller alternative HSCT-undersøgelsesprotokoller, som de er berettiget til. Patienter, der har fået tilbagefald efter en allogen HSCT, har høj risiko for enten tilbagefald eller TRM efter en efterfølgende HSCT, selvom en yderligere tilstand af fuldstændig remission kan opnås før den efterfølgende HSCT.

Denne nuværende behandlingsprotokol er designet til at vurdere alternative HSCT-behandlinger til patienter med refraktære/meget højrisikosygdomstræk og/eller utilstrækkelige enkeltkilder til humant leukocytantigen (HLA)-matchede donorstamceller. Målet er at helbrede deres hæmatologiske malignitet med kombinationen af ​​kemoterapi og potentielt ødelæggelse af kræftceller af de nye donorimmunceller.

For patienter, hvis eneste potentiale for helbredelse er allogen HSCT, men som mangler en velmatchet relativ eller ikke-beslægtet donorkilde, er haplo-identiske donorer (dvs. "halvt identiske" donorer) en tilbageværende mulighed. Men uden en form for immunmanipulation af donormarven (f.eks. præ-infusion in vitro eller i reagensglasset/laboratoriet T-depletering eller udtømning af donor-T-celler), udfald efter haplo-identisk HSCT har meget dårlige resultater med uacceptabel TRM, non-engraftment eller alvorlig graft-vs-host-sygdom (GVHD)2 fører til fatale komplikationer. GVHD er en komplikation, der kan opstå efter en stamcelle- eller knoglemarvstransplantation, hvor de nytransplanterede donorceller angriber det raske væv i transplantationsmodtagerens krop.

For bedre at behandle resistent leukæmi er der således behov for enten forbedret cytoreduktion (præ-transplantationsreduktion i antallet af cancer/leukæmiceller) regimer til refraktær sygdom og/eller for forbedrede metoder til at eliminere cancerceller efter transplantationen har fandt sted.

Ved at bruge velmatchede donorer har forskere undersøgt brugen af ​​HSCT ved hjælp af mild kemoterapi, men udnyttelse af donorcellens immunreaktion efter stamcelleinfusion til at "tillade" reaktionen mod leukæmi og lymfomkræftceller. Dette har generelt vist sig at være ineffektivt for patienter med sygdom, der ikke er i remission på tidspunktet for transplantationen.

Der er således stadig behov for nye tilgange til bekæmpelse af resterende refraktær sygdom. Også for patienter, der mangler velmatchede donorer, er der behov for nye metoder til at lette brugen af ​​haplo-identiske donorer.

Efterforskere antager, at HSCT fra en delvist matchet (haplo-identisk) relateret (normalt søskende eller forælder eller barn) donor kan være sikker og effektiv for patienter med meget høj risiko for hæmatologiske maligniteter, når det kombineres med en intensiv myeloablativ (marvødelæggende) cytoreduktionsbehandling præ -HSCT efterfulgt af post-transplantation cyclophosphamid til forebyggelse af Graft Versus Host Disease (GVHD) hos modtageren. Denne tilgang har været anvendt på andre centre, primært hos voksne modtagere.2-4 Et centers erfaring med pædiatriske patienter viste, at dødeligheden ved ikke-tilbagefald var lav, og at donortransplantation fandt sted hos 12 ud af 12 patienter.5 Mere erfaring med denne tilgang er nødvendig hos pædiatriske HSCT-patienter.

I dette pilotstudie håber efterforskerne at bestemme sandsynligheden for, at et myeloablativt cytoreduktionsregime efterfulgt af haplo-identisk HSCT og højdosis post-transplantation af cyclophosphamid fører til tilstrækkelig engraftment til patienter med høj risiko for hæmatologisk malignitet. De patienter, der vil blive transplanteret i denne undersøgelse, er patienter, hvis sandsynlighed for at overleve uden en transplantation ville være meget lav (<10-15 %, uanset om det skyldes tilbagefald efter tidligere HSCT, dårlig sygdomskontrol eller ingen matchet donor tilgængelig).

Denne behandlingsprotokol involverer ikke et forsøgslægemiddel, men kombinationen af ​​kemoterapilægemidler i en ny sekvens/planlægning sammen med brugen af ​​haplo-identiske donorstamceller. I denne behandlingsprotokol vil patienter blive behandlet i tre forskellige lag alt efter hvad der definerer deres høje risiko for et dårligt resultat. Hvert stratum vil bestå af et præ-transplantat kemoterapi-konditioneringsregime efterfulgt af infusion af haplo-identiske relaterede donormarvstamceller, efterfulgt af post-transplantation cyclophosphamid som immunsuppression til profylakse mod GVHD.

De kemoterapeutiske midler i denne undersøgelse, herunder cyclophosphamid, administreres rutinemæssigt til børn og unge til behandling. Cyclophosphamid administreres oftest som en komponent i præ-transplantations cytoreduktionsterapien. Men for denne behandlingsprotokol planlægger efterforskere at vurdere evnen til at bruge en kombineret tilgang af kemoterapeutiske midler, med cyclophosphamid, som en effektiv forebyggelse af GVHD infunderet efter at have modtaget en transplantation fra et tæt matchet (men ikke identisk) familiemedlem.

De fælles elementer i denne forskning er højdosis cytoreduktionsterapi før HSCT, højdosis cyclophosphamid efter HSCT og delvist matchede, relaterede donorknoglemarvsceller som kilden til stamceller infunderet til transplantation. Forskningsspørgsmålet er resultatet af de patienter, der behandles med denne kombination. Cytoreduktionsregimet er skræddersyet til den specifikke risiko (tidligere HSCT, dårlig sygdomskontrol vs ingen matchet donorkilde til stamceller).