Haploidentische SCT für hämatologische Malignome mit hohem Risiko (HR) mit In-vivo-T-Zell-Depletion nach der Transplantation

Für Patienten, deren Krankheit nicht in Remission gebracht werden kann, sind die Prognosen vor allem aufgrund der hohen Rückfallraten nach HSZT schlechter. Für Patienten, die schlechte Spenderoptionen haben (d. h. denen ein angemessen passender allogener Knochenmarkspender fehlt), sind die Prognosen für ein erfolgreiches Ergebnis aufgrund höherer Raten der behandlungsbedingten Mortalität (TRM) schlechter. Ihre Optionen bestehen darin, Prüfbehandlungen ohne HSZT oder alternative HSZT-Prüfprotokolle zu suchen, für die sie in Frage kommen. Patienten, die nach einer allogenen HSZT einen Rückfall erlitten haben, haben ein hohes Risiko für einen Rückfall oder TRM nach einer nachfolgenden HSZT, selbst wenn vor der nachfolgenden HSZT ein zusätzlicher Zustand vollständiger Remission erreicht werden kann.

Dieses aktuelle Behandlungsprotokoll wurde entwickelt, um alternative HSCT-Behandlungen für Patienten mit refraktären/sehr risikoreichen Krankheitsmerkmalen und/oder unzureichenden Einzelquellen für humanes Leukozyten-Antigen (HLA)-abgestimmte Spenderstammzellen zu bewerten. Ziel ist es, ihre hämatologische Malignität durch die Kombination von Chemotherapie und potenzieller Zerstörung von Krebszellen durch die neuen Spender-Immunzellen zu heilen.

Für Patienten, deren einziges Heilungspotenzial eine allogene HSZT ist, denen es aber an einer gut passenden relativen oder nicht verwandten Spenderquelle mangelt, sind haploidentische Spender (d. h. „halb identische“ Spender) eine verbleibende Option. Ohne irgendeine Form der Immunmanipulation des Spendermarks (z. Präinfusion in vitro oder im Reagenzglas/Labor-T-Depletion oder Depletion von Spender-T-Zellen), die Ergebnisse nach haploidentischer HSCT haben sehr schlechte Ergebnisse mit inakzeptablem TRM, Nicht-Engraftment oder schwerer Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD)2 führt zu tödlichen Komplikationen. GVHD ist eine Komplikation, die nach einer Stammzell- oder Knochenmarktransplantation auftreten kann, bei der die neu transplantierten Spenderzellen das gesunde Gewebe im Körper des Transplantatempfängers angreifen.

Um resistente Leukämie besser zu behandeln, besteht daher ein Bedarf an entweder verbesserten Zytoreduktionsschemata (Reduktion der Anzahl der Krebs-/Leukämiezellen vor der Transplantation) für refraktäre Erkrankungen und/oder an verbesserten Verfahren zur Eliminierung von Krebszellen nach der Transplantation geschah.

Unter Verwendung gut passender Spender haben Forscher die Verwendung von HSCT unter Verwendung einer milden Chemotherapie untersucht, wobei jedoch die Immunreaktion der Spenderzellen nach der Stammzelleninfusion ausgenutzt wurde, um die Reaktion gegen Leukämie- und Lymphom-Krebszellen zu "ermöglichen". Dies hat sich im Allgemeinen als unwirksam für Patienten erwiesen, deren Krankheit zum Zeitpunkt der Transplantation nicht in Remission war.

Daher werden immer noch neue Ansätze zur Bekämpfung der verbleibenden refraktären Erkrankung benötigt. Auch für Patienten, denen gut passende Spender fehlen, werden neue Verfahren benötigt, um die Verwendung haploidentischer Spender zu erleichtern.

Die Forscher gehen davon aus, dass die HSZT von einem teilweise passenden (haploidentischen) verwandten (normalerweise Geschwister oder Elternteil oder Kind) Spender sicher und wirksam für Patienten mit hämatologischen Malignomen mit sehr hohem Risiko sein kann, wenn sie mit einer intensiven, myeloablativen (markzerstörenden) Zytoreduktionsbehandlung vor der Behandlung kombiniert wird -HSCT, gefolgt von Cyclophosphamid nach der Transplantation zur Prävention der Graft-versus-Host-Disease (GVHD) beim Empfänger. Dieser Ansatz wurde in anderen Zentren eingesetzt, hauptsächlich bei erwachsenen Empfängern.2-4 Die Erfahrung eines Zentrums bei pädiatrischen Patienten zeigte, dass die Sterblichkeit ohne Rückfall niedrig war und bei 12 von 12 Patienten eine Spendertransplantation auftrat.5 Bei pädiatrischen HSCT-Patienten ist mehr Erfahrung mit diesem Ansatz erforderlich.

In dieser Pilotstudie hoffen die Forscher, die Wahrscheinlichkeit bestimmen zu können, dass ein myeloablatives Zytoreduktionsschema, gefolgt von einer haploidentischen HSCT und hochdosiertem Cyclophosphamid nach der Transplantation, zu einer angemessenen Transplantation bei Hochrisikopatienten mit hämatologischer Malignität führt. Die Patienten, die in dieser Studie transplantiert werden, sind Patienten, deren Überlebenswahrscheinlichkeit ohne Transplantation sehr gering wäre (<10-15 %, sei es aufgrund eines Rückfalls nach vorheriger HSZT, schlechter Krankheitskontrolle oder weil kein passender Spender verfügbar ist).

Dieses Behandlungsprotokoll beinhaltet kein Prüfpräparat, sondern die Kombination von Chemotherapeutika in einer neuen Reihenfolge/Planung zusammen mit der Verwendung von haploidentischen Spenderstammzellen. In diesem Behandlungsprotokoll werden Patienten in drei verschiedenen Schichten behandelt, je nachdem, was ihr hohes Risiko für ein schlechtes Ergebnis definiert. Jede Schicht besteht aus einem Chemotherapie-Konditionierungsschema vor der Transplantation, gefolgt von einer Infusion von haploidentisch verwandten Spender-Markstammzellen, gefolgt von einer Post-Transplantations-Cyclophosphamid als Immunsuppression zur Prophylaxe gegen GVHD.

Die Chemotherapeutika in dieser Studie, einschließlich Cyclophosphamid, werden Kindern und Jugendlichen routinemäßig zur Behandlung verabreicht. Cyclophosphamid wird am häufigsten als Bestandteil der Zytoreduktionstherapie vor der Transplantation verabreicht. Für dieses Behandlungsprotokoll planen die Forscher jedoch, die Möglichkeit zu bewerten, einen kombinierten Ansatz der Chemotherapeutika mit Cyclophosphamid als wirksame Prävention von GVHD zu verwenden, die nach Erhalt eines Transplantats von einem eng passenden (aber nicht identischen) Familienmitglied infundiert wurde.

Die gemeinsamen Elemente dieser Forschung sind eine hochdosierte Zytoreduktionstherapie vor HSCT, hochdosiertes Cyclophosphamid nach HSCT und teilweise passende, verwandte Knochenmarkzellen von Spendern als Quelle für Stammzellen, die für die Transplantation infundiert werden. Die Forschungsfrage ist das Outcome der mit dieser Kombination behandelten Patienten. Das Zytoreduktionsschema ist auf das spezifische Risiko zugeschnitten (vorherige HSCT, schlechte Krankheitskontrolle vs. keine passende Spenderquelle für Stammzellen).