Haplo-identyczny SCT dla nowotworów hematologicznych wysokiego ryzyka (HR) z wyczerpaniem komórek T po przeszczepie in vivo

W przypadku pacjentów, u których nie można doprowadzić do remisji choroby, rokowania są gorsze, przede wszystkim ze względu na wysoki odsetek nawrotów po HSCT. W przypadku pacjentów, którzy mają słabe opcje dawcy (tj. brak odpowiednio dopasowanego allogenicznego dawcy szpiku), rokowania są gorsze w przypadku pomyślnego wyniku z powodu wyższych wskaźników śmiertelności związanej z leczeniem (TRM). Ich opcje to poszukiwanie leczenia eksperymentalnego bez HSCT lub alternatywnych protokołów eksperymentalnych HSCT, do których są uprawnieni. Pacjenci, u których doszło do nawrotu po allogenicznym HSCT, są narażeni na wysokie ryzyko nawrotu lub TRM po kolejnym HSCT, nawet jeśli przed kolejnym HSCT można osiągnąć dodatkowy stan całkowitej remisji.

Niniejszy protokół leczenia ma na celu ocenę alternatywnych metod leczenia HSCT u pacjentów z cechami choroby opornymi na leczenie/bardzo wysokiego ryzyka i/lub niewystarczającymi pojedynczymi źródłami komórek macierzystych dawcy o dopasowanym antygenie ludzkich leukocytów (HLA). Celem jest wyleczenie ich nowotworu hematologicznego za pomocą kombinacji chemioterapii i potencjalnego zniszczenia komórek nowotworowych przez nowe komórki odpornościowe dawcy.

W przypadku pacjentów, których jedynym potencjałem wyleczenia jest allogeniczny HSCT, ale którym brakuje dobrze dopasowanego krewnego lub niespokrewnionego źródła dawcy, pozostałą opcją są dawcy haploidentyczni (tj. Dawcy „w połowie identyczni”). Jednak bez jakiejś formy manipulacji immunologicznej szpiku dawcy (np. przed infuzją in vitro lub w probówce/laboratorium niedobór T lub niedobór limfocytów T dawcy), wyniki po haplo-identycznym HSCT mają bardzo słabe wyniki z niedopuszczalnym TRM, brakiem wszczepienia lub ciężką chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)2 prowadzące do śmiertelnych powikłań. GVHD to powikłanie, które może wystąpić po przeszczepie komórek macierzystych lub szpiku kostnego, w którym nowo przeszczepione komórki dawcy atakują zdrowe tkanki w ciele biorcy przeszczepu.

Tak więc, aby lepiej leczyć oporną białaczkę, istnieje potrzeba albo ulepszonych schematów cytoredukcji (zmniejszenia liczby komórek rakowych/białaczkowych przed przeszczepem) w przypadku choroby opornej na leczenie i/lub ulepszonych metod eliminowania komórek nowotworowych po przeszczepie wystąpił.

Korzystając z dobrze dobranych dawców, badacze zbadali zastosowanie HSCT przy użyciu łagodnej chemioterapii, ale wykorzystując reakcję immunologiczną komórek dawcy po infuzji komórek macierzystych, aby „umożliwić” reakcję przeciwko komórkom nowotworowym białaczki i chłoniaka. Ogólnie okazało się to nieskuteczne w przypadku pacjentów z chorobą, która nie była w stanie remisji w czasie przeszczepu.

Dlatego wciąż potrzebne są nowe podejścia do zwalczania resztkowej choroby opornej na leczenie. Ponadto w przypadku pacjentów, u których brakuje dobrze dobranych dawców, potrzebne są nowe metody ułatwiające korzystanie z haplo-identycznych dawców.

Badacze wysuwają hipotezę, że HSCT od dawcy częściowo dopasowanego (haploidentycznego) spokrewnionego (zwykle rodzeństwa, rodzica lub dziecka) może być bezpieczne i skuteczne u pacjentów z nowotworami hematologicznymi bardzo wysokiego ryzyka w połączeniu z intensywnym leczeniem mieloablacyjnym (niszczącym szpik kostny) przed -HSCT, a następnie cyklofosfamid po przeszczepie w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) u biorcy. Podejście to zastosowano w innych ośrodkach, głównie u dorosłych biorców.2-4 Doświadczenie jednego ośrodka z pacjentami pediatrycznymi wykazało, że śmiertelność niezwiązana z nawrotem choroby była niska, a przeszczep od dawcy wystąpił u 12 z 12 pacjentów.5 Potrzebne jest większe doświadczenie w stosowaniu tego podejścia u dzieci po HSCT.

W tym badaniu pilotażowym badacze mają nadzieję określić prawdopodobieństwo, że schemat cytoredukcji mieloablacyjnej, po którym następuje haplo-identyczny HSCT i cyklofosfamid w dużych dawkach po przeszczepie, doprowadzi do odpowiedniego wszczepienia u pacjentów z nowotworami hematologicznymi wysokiego ryzyka. Pacjenci, którzy zostaną poddani przeszczepowi w ramach tego badania, to pacjenci, u których prawdopodobieństwo przeżycia bez przeszczepu byłoby bardzo niskie (<10-15%, z powodu nawrotu choroby po wcześniejszym HSCT, słabej kontroli choroby lub braku odpowiedniego dawcy).

Ten protokół leczenia nie obejmuje eksperymentalnego leku, ale kombinację leków stosowanych w chemioterapii w nowej kolejności/harmonogramie wraz z wykorzystaniem haplo-identycznych komórek macierzystych dawcy. W tym protokole leczenia pacjenci będą leczeni w trzech różnych warstwach, w zależności od tego, co określa ich wysokie ryzyko złego wyniku. Każda warstwa będzie składać się z schematu kondycjonowania chemioterapii przed przeszczepem, po którym nastąpi infuzja haplo-identycznych komórek macierzystych szpiku dawcy, a następnie cyklofosfamid po przeszczepie jako immunosupresja w profilaktyce przeciwko GVHD.

Chemioterapeutyki w tym badaniu, w tym cyklofosfamid, są rutynowo podawane dzieciom i młodzieży w leczeniu. Cyklofosfamid jest najczęściej podawany jako element przedtransplantacyjnej terapii cytoredukcyjnej. Jednak w tym protokole leczenia badacze planują ocenić możliwość wykorzystania połączonego podejścia środków chemioterapeutycznych z cyklofosfamidem jako skutecznego zapobiegania GVHD podawanej we wlewie po otrzymaniu przeszczepu od ściśle dopasowanego (ale nie identycznego) członka rodziny.

Wspólnymi elementami tych badań są wysokodawkowa terapia cytoredukcyjna przed HSCT, wysokodawkowa cyklofosfamid po HSCT oraz częściowo dopasowane, spokrewnione komórki szpiku kostnego dawcy jako źródło komórek macierzystych podawanych we wlewie do przeszczepu. Pytaniem badawczym jest wynik pacjentów leczonych tą kombinacją. Schemat cytoredukcji jest dostosowany do określonego ryzyka (przebyty HSCT, słaba kontrola choroby vs brak dopasowanego źródła komórek macierzystych od dawcy).