Haplo-azonos SCT magas kockázatú (HR) hematológiai rosszindulatú daganatok számára transzplantáció utáni in vivo T-sejt-kimerüléssel

Azoknál a betegeknél, akiknek a betegsége nem hozható remisszióba, a prognózisok rosszabbak elsősorban a HSCT utáni relapszusok magas aránya miatt. Azoknál a betegeknél, akiknek nincs megfelelő donorválasztási lehetősége (azaz nincs megfelelő allogén csontvelődonor), a sikeres kimenetelre vonatkozó prognózisok rosszabbak a kezeléssel összefüggő mortalitás (TRM) magasabb aránya miatt. Lehetőségük van HSCT nélküli vizsgálati kezelésekre vagy alternatív vizsgálati HSCT protokollokra keresni, amelyekre jogosultak. Az allogén HSCT után relapszusban szenvedő betegeknél nagy a kockázata a relapszusnak vagy a TRM-nek a következő HSCT után, még akkor is, ha a következő HSCT előtt a teljes remisszió további állapota érhető el.

Ezt a jelenlegi kezelési protokollt arra tervezték, hogy értékelje az alternatív HSCT-kezeléseket olyan betegeknél, akiknél refrakter/nagyon magas kockázatú betegség jellemzői vannak és/vagy a humán leukocita antigénnel (HLA) illesztett donor őssejtek egyetlen forrása nem megfelelő. A cél a hematológiai rosszindulatú daganatok gyógyítása a kemoterápia és a rákos sejtek esetleges elpusztítása kombinációjával az új donor immunsejtek által.

Azoknál a betegeknél, akiknek egyetlen gyógyulási lehetősége az allogén HSCT, de hiányzik a jól illeszkedő rokon vagy nem rokon donorforrás, a haplo-azonos donorok (azaz "félig azonos" donorok) maradnak hátra. Azonban a donor velő valamilyen formájú immunmanipulációja nélkül (pl. infúzió előtti in vitro vagy kémcsőben/laboratóriumi T-kimerülés vagy donor T-sejtek kimerülése), a haplo-azonos HSCT utáni eredmények nagyon rossz eredményeket mutatnak elfogadhatatlan TRM, nem beültetés vagy súlyos graft-vs-host betegség esetén (GVHD)2, ami végzetes szövődményekhez vezet. A GVHD egy olyan szövődmény, amely olyan őssejt- vagy csontvelő-transzplantáció után fordulhat elő, amelyben az újonnan átültetett donorsejtek megtámadják a transzplantált recipiens testének egészséges szöveteit.

Így a rezisztens leukémia jobb kezelésére szükség van vagy javított citoredukciós (a rákos/leukémiás sejtek számának transzplantáció előtti csökkentése) kezelési rendjére refrakter betegségek esetén, és/vagy a rákos sejtek eltávolításának jobb módszereire a transzplantáció után. történt.

A kutatók jól illeszkedő donorok felhasználásával tanulmányozták a HSCT alkalmazását enyhe kemoterápia alkalmazásával, de az őssejt-infúzió utáni donorsejtek immunreakcióját kihasználva, hogy „lehetővé tegyék” a leukémia és limfóma rákos sejtek elleni reakciót. Ez általában hatástalannak bizonyult azoknál a betegeknél, akiknél a betegség nem volt remisszióban a transzplantáció idején.

Ezért továbbra is új megközelítésekre van szükség a reziduális refrakter betegségek leküzdésére. Ezenkívül a megfelelő donorok hiányában új módszerekre van szükség a haplo-azonos donorok használatának megkönnyítésére.

A kutatók azt feltételezik, hogy a részben egyező (haplo-azonos) rokon (általában testvér, szülő vagy gyermek) donortól származó HSCT biztonságos és hatékony lehet a nagyon magas kockázatú hematológiai rosszindulatú daganatos betegeknél, ha intenzív, mieloablatív (velőpusztító) citoredukciós kezeléssel kombinálják. -HSCT, majd a transzplantáció utáni ciklofoszfamid a graft versus host betegség (GVHD) megelőzésére a recipiensben. Ezt a megközelítést más központokban is alkalmazták, elsősorban felnőtt befogadóknál.2-4 Az egyik központ gyermekgyógyászati ​​betegekkel kapcsolatos tapasztalatai azt mutatták, hogy a nem relapszusos mortalitás alacsony volt, és 12 betegből 12-nél fordult elő donorbeültetés. Több tapasztalatra van szükség ezzel a megközelítéssel gyermekkori HSCT-betegeknél.

Ebben a kísérleti tanulmányban a kutatók azt remélik, hogy meghatározzák annak valószínűségét, hogy a mieloablatív citoredukciós kezelés, amelyet haplo-azonos HSCT és nagy dózisú poszttranszplantációs ciklofoszfamid követ, megfelelő beültetést eredményez a magas kockázatú hematológiai rosszindulatú betegeknél. Ebben a vizsgálatban olyan betegeket ültetnek át, akiknek a túlélési valószínűsége transzplantáció nélkül nagyon alacsony lenne (<10-15%, akár a korábbi HSCT utáni relapszus, akár rossz betegségkontroll, vagy nem áll rendelkezésre megfelelő donor).

Ez a kezelési protokoll nem vizsgálati gyógyszert tartalmaz, hanem kemoterápiás gyógyszerek kombinációját új sorrendben/ütemezésben, haplo-azonos donor őssejtek alkalmazásával. Ebben a kezelési protokollban a betegeket három különböző rétegben kezelik aszerint, hogy mi határozza meg a rossz kimenetel magas kockázatát. Mindegyik réteg egy transzplantáció előtti kemoterápiás kondicionáló kezelésből áll, amelyet haplo-azonos rokon donor csontvelői őssejtek infúziója követ, majd a transzplantáció után ciklofoszfamid immunszuppresszióként a GVHD elleni megelőzés érdekében.

A vizsgálatban szereplő kemoterápiás szereket, köztük a ciklofoszfamidot, rutinszerűen adják be gyermekeknek és serdülőknek kezelés céljából. A ciklofoszfamidot leggyakrabban a transzplantáció előtti citoredukciós terápia részeként alkalmazzák. Azonban ennél a kezelési protokollnál a kutatók azt tervezik, hogy felmérik a kemoterápiás szerek ciklofoszfamiddal történő kombinált megközelítésének alkalmazásának lehetőségét a GVHD hatékony megelőzésére, miután egy közeli (de nem azonos) családtagtól kapott transzplantációt.

A kutatás közös elemei a HSCT előtti nagy dózisú citoredukciós terápia, a HSCT-t követő nagy dózisú ciklofoszfamid és a részben illesztett, rokon donor csontvelősejtek, mint a transzplantációhoz infundált őssejtek forrása. A kutatási kérdés az ezzel a kombinációval kezelt betegek eredménye. A citoredukciós sémát a specifikus kockázathoz igazították (korábbi HSCT, rossz betegségkontroll, ill. nem megfelelő donor őssejtforrás).