Haplo-identieke SCT voor hematologische maligniteiten met een hoog risico (HR) met in vivo T-celdepletie na transplantatie

Voor patiënten bij wie de ziekte niet in remissie kan worden gebracht, zijn de prognoses slechter, voornamelijk als gevolg van de hoge percentages post-HSCT-terugval. Voor patiënten die slechte donoropties hebben (d.w.z. geen geschikte allogene beenmergdonor hebben), zijn de prognoses slechter voor een succesvol resultaat als gevolg van hogere percentages behandelingsgerelateerde mortaliteit (TRM). Hun opties zijn om onderzoeksbehandelingen te zoeken zonder HSCT of alternatieve onderzoeks-HSCT-protocollen waarvoor ze in aanmerking komen. Patiënten met een terugval na een allogene HSCT lopen een hoog risico op terugval of TRM na een volgende HSCT, zelfs als een aanvullende toestand van volledige remissie kan worden bereikt voorafgaand aan de volgende HSCT.

Dit huidige behandelingsprotocol is ontworpen om alternatieve HSCT-behandelingen te beoordelen voor patiënten met refractaire/zeer hoog-risico ziektekenmerken en/of ontoereikende enkelvoudige bronnen van stamcellen van menselijke leukocytenantigeen (HLA)-matched-donor. Het doel is om hun hematologische maligniteit te genezen met de combinatie van chemotherapie en mogelijke vernietiging van kankercellen door de nieuwe donorimmuuncellen.

Voor patiënten bij wie allogene HSCT het enige potentieel voor genezing is, maar die geen goed passende relatieve of niet-verwante donorbron missen, zijn haplo-identieke donoren (d.w.z. "half identieke" donoren) een overblijvende optie. Zonder enige vorm van immuunmanipulatie van het donormerg (bijv. pre-infusie in vitro of in de reageerbuis/laboratorium T-depletie, of depletie van donor-T-cellen), resultaten na haplo-identieke HSCT hebben zeer slechte resultaten met onaanvaardbare TRM, niet-implantatie of ernstige graft-vs-host-ziekte (GVHD)2 leidend tot fatale complicaties. GVHD is een complicatie die kan optreden na een stamcel- of beenmergtransplantatie waarbij de nieuw getransplanteerde donorcellen de gezonde weefsels in het lichaam van de ontvanger van de transplantatie aanvallen.

Om resistente leukemie beter te behandelen, is er dus behoefte aan ofwel verbeterde cytoreductie (pre-transplantatie vermindering van het aantal kanker-/leukemiecellen) regimes voor refractaire ziekte, en/of verbeterde methoden voor het elimineren van kankercellen nadat de transplantatie is voltooid. heeft plaatsgevonden.

Met behulp van goed bij elkaar passende donoren hebben onderzoekers het gebruik van HSCT bestudeerd met behulp van milde chemotherapie, maar gebruikmakend van de immuunreactie van de donorcel na stamcelinfusie om de reactie tegen leukemie en lymfoomkankercellen "toe te laten". Dit is over het algemeen niet effectief gebleken voor patiënten met een ziekte die op het moment van transplantatie niet in remissie was.

Er zijn dus nog steeds nieuwe benaderingen nodig om resterende refractaire ziekte te bestrijden. Ook zijn er voor patiënten die geen goed bij elkaar passende donoren hebben, nieuwe methoden nodig om het gebruik van haplo-identieke donoren te vergemakkelijken.

Onderzoekers veronderstellen dat HSCT van een gedeeltelijk gematchte (haplo-identieke) verwante (meestal broer of zus of ouder of kind) donor veilig en effectief kan zijn voor patiënten met hematologische maligniteiten met een zeer hoog risico in combinatie met een intensieve, myeloablatieve (mergvernietigende) cytoreductiebehandeling vóór -HSCT gevolgd door post-transplantatie cyclofosfamide voor preventie van graft-versus-hostziekte (GVHD) bij de ontvanger. Deze aanpak is toegepast in andere centra, voornamelijk bij volwassen ontvangers.2-4 De ervaring van één centrum met pediatrische patiënten toonde aan dat de non-recidive mortaliteit laag was en dat donortransplantatie optrad bij 12 van de 12 patiënten.5 Er is meer ervaring met deze aanpak nodig bij pediatrische HSCT-patiënten.

In deze pilotstudie hopen onderzoekers de waarschijnlijkheid vast te stellen dat een myeloablatief cytoreductieregime gevolgd door haplo-identieke HSCT en hooggedoseerde post-transplantatie cyclofosfamide leidt tot adequate implantatie voor hoog-risico hematologische maligniteitspatiënten. De patiënten die in dit onderzoek getransplanteerd zullen worden, zijn patiënten bij wie de overlevingskans zonder transplantatie erg laag zou zijn (<10-15%, hetzij door terugval na eerdere HSCT, slechte ziektecontrole, of geen geschikte donor beschikbaar).

Bij dit behandelprotocol gaat het niet om een ​​onderzoeksgeneesmiddel, maar om de combinatie van chemotherapiemedicijnen in een nieuwe volgorde/planning samen met het gebruik van haplo-identieke donorstamcellen. In dit behandelprotocol worden patiënten in drie verschillende lagen behandeld, afhankelijk van wat hun hoge risico op een slecht resultaat definieert. Elke laag zal bestaan ​​uit een pre-transplantatie chemotherapie conditioneringsregime gevolgd door infusie van haplo-identieke verwante donormergstamcellen, op zijn beurt gevolgd door post-transplantatie cyclofosfamide als immunosuppressie ter profylaxe tegen GVHD.

De chemotherapeutica in deze studie, waaronder cyclofosfamide, worden routinematig toegediend aan kinderen en adolescenten voor behandeling. Cyclofosfamide wordt meestal toegediend als onderdeel van de pre-transplantatie cytoreductietherapie. Voor dit behandelingsprotocol zijn de onderzoekers echter van plan om het vermogen te beoordelen van het gebruik van een gecombineerde benadering van de chemotherapeutische middelen, met cyclofosfamide, als een effectieve preventie van geïnfundeerde GVHD na ontvangst van een transplantatie van een nauw verwant (maar niet identiek) familielid.

De gemeenschappelijke elementen van dit onderzoek zijn een hoge dosis cytoreductietherapie voorafgaand aan HSCT, een hoge dosis cyclofosfamide na HSCT en gedeeltelijk gematchte, verwante donorbeenmergcellen als de bron van stamcellen die voor transplantatie worden toegediend. De onderzoeksvraag is de uitkomst van de patiënten die met deze combinatie zijn behandeld. Het cytoreductieregime is afgestemd op het specifieke risico (eerdere HSCT, slechte ziektecontrole versus geen gematchte donorbron van stamcellen).