Haplo-identtinen SCT korkean riskin (HR) hematologisille pahanlaatuisille kasvaimille, joissa on siirron jälkeinen in-vivo T-solujen ehtyminen

Potilailla, joiden sairautta ei voida saada remissioon, ennusteet ovat huonommat ensisijaisesti HSCT:n jälkeisen uusiutumisen korkean asteen vuoksi. Potilailla, joilla on huonot luovutusmahdollisuudet (eli heiltä puuttuu sopivasti sopiva allogeeninen luuytimen luovuttaja), ennusteet onnistuneelle lopputulokselle ovat huonommat, koska hoitoon liittyvä kuolleisuus (TRM) on suurempi. Heidän vaihtoehtonsa ovat hakea tutkimushoitoja ilman HSCT:tä tai vaihtoehtoisia tutkittavia HSCT-protokollia, joihin he ovat oikeutettuja. Potilailla, joilla on uusiutunut allogeenisen HSCT:n jälkeen, on suuri riski saada uusiutuminen tai TRM myöhemmän HSCT:n jälkeen, vaikka ylimääräinen täydellinen remissiotila voidaan saavuttaa ennen seuraavaa HSCT:tä.

Tämä nykyinen hoitoprotokolla on suunniteltu arvioimaan vaihtoehtoisia HSCT-hoitoja potilaille, joilla on refraktaarisia/erittäin suuren riskin taudin piirteitä ja/tai riittämättömiä yksittäisiä ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) kanssa yhteensopivien luovuttajien kantasolujen lähteitä. Tavoitteena on parantaa niiden hematologinen pahanlaatuisuus yhdistämällä kemoterapia ja mahdollisesti uusien luovuttajien immuunisolujen aiheuttama syöpäsolujen tuhoaminen.

Potilaille, joiden ainoa parannuspotentiaali on allogeeninen HSCT, mutta joilta puuttuu sopiva sukulainen tai ei-sukulainen luovuttaja, haplo-identtiset luovuttajat (eli "puoli-identtiset" luovuttajat) ovat jäljellä oleva vaihtoehto. Kuitenkin ilman jonkinlaista luovuttajan luuytimen immuunikäsittelyä (esim. ennen infuusiota in vitro tai koeputkessa/laboratoriossa T-depletoituminen tai luovuttajan T-solujen ehtyminen), tulokset haplo-identtisen HSCT:n jälkeen ovat erittäin huonoja, kun TRM:ää ei voida hyväksyä, ei-siirrännäinen tai vakava graft vs-host -tauti (GVHD)2, mikä johtaa kuolemaan johtaviin komplikaatioihin. GVHD on komplikaatio, joka voi ilmetä kantasolu- tai luuydinsiirron jälkeen, jossa juuri siirretyt luovuttajasolut hyökkäävät siirteen vastaanottajan kehon terveitä kudoksia vastaan.

Siten resistentin leukemian hoitamiseksi paremmin tarvitaan joko parannettuja sytoreduktio-ohjelmia (syöpä/leukemiasolujen määrän vähentäminen ennen siirtoa) refraktaarisille taudeille ja/tai parannetuille menetelmille syöpäsolujen eliminoimiseksi siirteen jälkeen. tapahtui.

Käyttämällä hyvin yhteensopivia luovuttajia, tutkijat ovat tutkineet HSCT:n käyttöä käyttämällä lievää kemoterapiaa, mutta hyödyntäen luovuttajasolujen immuunireaktiota kantasoluinfuusion jälkeen "sallimaan" reaktion leukemia- ja lymfoomasyöpäsoluja vastaan. Tämä on yleensä osoittautunut tehottomaksi potilailla, joiden sairaus ei ole remissiovaiheessa elinsiirron aikaan.

Siten uusia lähestymistapoja residuaalisen tulenkestävän sairauden torjumiseksi tarvitaan edelleen. Myös potilaille, joilla ei ole sopivia luovuttajia, tarvitaan uusia menetelmiä haploidenttisten luovuttajien käytön helpottamiseksi.

Tutkijat olettavat, että osittain vastaavan (haplo-identtisen) (yleensä sisaruksen tai vanhemman tai lapsen) luovuttajan HSCT voi olla turvallinen ja tehokas potilaille, joilla on erittäin korkea riski hematologisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin, kun se yhdistetään intensiiviseen myeloablatiiviseen (ydintä tuhoavaan) sytoreduktiohoitoon ennen -HSCT, jota seuraa siirron jälkeinen syklofosfamidi siirrännäisen isäntätaudin (GVHD) ehkäisemiseksi vastaanottajalla. Tätä lähestymistapaa on käytetty muissa keskuksissa, pääasiassa aikuisilla vastaanottajilla.2-4 Yhden keskuksen kokemus lapsipotilaista osoitti, että kuolleisuus ei-relapsiineen oli alhainen ja luovuttajan siirtäminen tapahtui 12 potilaalla 12:sta.5 Lisää kokemusta tästä lähestymistavasta tarvitaan lasten HSCT-potilailla.

Tässä pilottitutkimuksessa tutkijat toivovat määrittävänsä todennäköisyyden, että myeloablatiivisen sytoreduktion hoito-ohjelma, jota seuraa haplo-identtinen HSCT ja suuriannoksinen transplantaation jälkeinen syklofosfamidi, johtaa riittävään istutukseen korkean riskin hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia sairastaville potilaille. Potilaat, joille siirretään tässä tutkimuksessa, ovat potilaita, joiden eloonjäämistodennäköisyys ilman siirtoa olisi hyvin pieni (<10-15 %, johtuipa se aiemman HSCT:n jälkeisestä uusiutumisesta, huonosta taudin hallinnasta tai vastaavasta luovuttajasta ei ole saatavilla).

Tämä hoitoprotokolla ei sisällä tutkimuslääkettä, vaan kemoterapialääkkeiden yhdistelmää uudessa järjestyksessä/aikataulussa sekä haplo-identtisten luovuttajien kantasolujen käyttöä. Tässä hoitoprotokollassa potilaita hoidetaan kolmessa eri kerroksessa sen mukaan, mikä määrittää heidän suuren riskinsä huonoon lopputulokseen. Kukin kerros koostuu siirtoa edeltävästä kemoterapiahoito-ohjelmasta, jota seuraa haploidenttisten luovuttajien luuytimen kantasolujen infuusio, jota seuraa vuorostaan ​​siirron jälkeinen syklofosfamidi immunosuppressiona GVHD:n ehkäisyyn.

Tämän tutkimuksen kemoterapeuttisia aineita, mukaan lukien syklofosfamidia, annetaan rutiininomaisesti lapsille ja nuorille hoitoa varten. Syklofosfamidia annetaan yleisimmin osana siirtoa edeltävää sytoreduktiohoitoa. Tätä hoitosuunnitelmaa varten tutkijat aikovat kuitenkin arvioida kykyä käyttää kemoterapeuttisten aineiden yhdistettyä lähestymistapaa syklofosfamidin kanssa tehokkaana GVHD:n ehkäisyyn infusoituna sen jälkeen, kun on saatu siirto läheiseltä (mutta ei identtiseltä) perheenjäseneltä.

Tämän tutkimuksen yhteisiä elementtejä ovat suuriannoksinen sytoreduktiohoito ennen HSCT:tä, suuriannoksinen syklofosfamidi HSCT:n jälkeen ja osittain vastaavat, sukua olevat luovuttajan luuydinsolut siirtoa varten infusoitujen kantasolujen lähteenä. Tutkimuskysymys on tällä yhdistelmällä hoidettujen potilaiden tulos. Sytoreduktio-ohjelma on räätälöity spesifiseen riskiin (aiempi HSCT, huono sairauden hallinta vs. ei vastaavaa luovuttajaa kantasoluista).