SCT haploidéntico para neoplasias malignas hematológicas de alto riesgo (HR) con agotamiento de células T in vivo posterior al trasplante

Para los pacientes cuya enfermedad no puede llevarse a la remisión, los pronósticos son peores principalmente debido a las altas tasas de recaída después del TCMH. Para los pacientes que tienen malas opciones de donantes (es decir, carecen de un donante de médula alogénica adecuadamente compatible), los pronósticos son peores para un resultado exitoso debido a las tasas más altas de mortalidad relacionada con el tratamiento (TRM). Sus opciones son buscar tratamientos en investigación sin HSCT o protocolos alternativos de HSCT en investigación para los cuales son elegibles. Los pacientes que han recaído después de un HSCT alogénico tienen un alto riesgo de recaída o TRM después de un HSCT posterior, incluso si se puede lograr un estado adicional de remisión completa antes del HSCT posterior.

Este protocolo de tratamiento actual está diseñado para evaluar tratamientos alternativos de HSCT para pacientes con características de enfermedad refractarias/de muy alto riesgo y/o fuentes únicas inadecuadas de células madre de donantes compatibles con antígeno leucocitario humano (HLA). El objetivo es curar su malignidad hematológica con la combinación de quimioterapia y la destrucción potencial de las células cancerosas por parte de las nuevas células inmunitarias del donante.

Para los pacientes cuyo único potencial de curación es el HSCT alogénico pero que carecen de una fuente de donante familiar o no familiar bien compatible, los donantes haploidénticos (es decir, donantes "medio idénticos") son una opción restante. Sin embargo, sin alguna forma de manipulación inmunológica de la médula del donante (p. preinfusión in vitro o en el tubo de ensayo/agotamiento de T de laboratorio, o agotamiento de las células T del donante), los resultados después de un HSCT haploidéntico tienen resultados muy malos con TRM inaceptable, falta de injerto o enfermedad de injerto contra huésped grave (GVHD)2 que lleva a complicaciones fatales. La GVHD es una complicación que puede ocurrir después de un trasplante de células madre o de médula ósea en el que las células del donante recién trasplantadas atacan los tejidos sanos del cuerpo del receptor del trasplante.

Por lo tanto, para tratar mejor la leucemia resistente, existe la necesidad de regímenes de citorreducción mejorados (reducción del número de células cancerosas/leucémicas antes del trasplante) para la enfermedad refractaria y/o métodos mejorados para eliminar las células cancerosas después de que se haya realizado el trasplante. ocurrió.

Usando donantes bien compatibles, los investigadores han estudiado el uso de HSCT usando quimioterapia suave pero aprovechando la reacción inmune de las células del donante después de la infusión de células madre para "permitir" la reacción contra las células cancerosas de leucemia y linfoma. Esto generalmente ha demostrado ser ineficaz para pacientes con enfermedad que no está en remisión en el momento del trasplante.

Por lo tanto, todavía se necesitan nuevos enfoques para combatir la enfermedad refractaria residual. Además, para los pacientes que carecen de donantes compatibles, se necesitan nuevos métodos para facilitar el uso de donantes haploidénticos.

Los investigadores plantean la hipótesis de que el HSCT de un donante emparentado parcialmente compatible (haploidéntico) (por lo general, hermano, padre o hijo) puede ser seguro y eficaz para pacientes con cánceres hematológicos de muy alto riesgo cuando se combina con un tratamiento de citorreducción mieloablativo (destructor de médula) intensivo antes -HSCT seguido de ciclofosfamida postrasplante para la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en el receptor. Este abordaje ha sido empleado en otros centros, principalmente en receptores adultos.2-4 La experiencia de un centro en pacientes pediátricos demostró que la mortalidad sin recaída era baja y que el injerto del donante se produjo en 12 de 12 pacientes.5 Se necesita más experiencia con este enfoque en pacientes pediátricos con HSCT.

En este estudio piloto, los investigadores esperan determinar la probabilidad de que un régimen de citorreducción mieloablativa seguido de un TCMH haploidéntico y una dosis alta de ciclofosfamida después del trasplante conduzca a un injerto adecuado para pacientes con neoplasias malignas hematológicas de alto riesgo. Los pacientes que serán trasplantados en este estudio son pacientes cuya probabilidad de supervivencia sin un trasplante sería muy baja (<10-15 %, ya sea debido a una recaída después de un HSCT previo, control deficiente de la enfermedad o ausencia de un donante compatible).

Este protocolo de tratamiento no implica un fármaco en investigación sino la combinación de fármacos de quimioterapia en una nueva secuencia/programación junto con el uso de células madre de donantes haploidénticas. En este protocolo de tratamiento, los pacientes serán tratados en tres estratos diferentes de acuerdo con lo que define su alto riesgo de un mal resultado. Cada estrato estará compuesto por un régimen de acondicionamiento de quimioterapia previo al trasplante seguido de una infusión de células madre de médula ósea de donantes relacionados haplo-idénticas, seguido a su vez de ciclofosfamida posterior al trasplante como inmunosupresión para profilaxis contra la GVHD.

Los agentes quimioterapéuticos de este estudio, incluida la ciclofosfamida, se administran de forma rutinaria en niños y adolescentes para su tratamiento. La ciclofosfamida se administra más comúnmente como un componente de la terapia de citorreducción previa al trasplante. Sin embargo, para este protocolo de tratamiento, los investigadores planean evaluar la capacidad de utilizar un enfoque combinado de agentes quimioterapéuticos, con ciclofosfamida, como una prevención eficaz de la GVHD infundida después de recibir un trasplante de un miembro de la familia estrechamente compatible (pero no idéntico).

Los elementos comunes de esta investigación son la terapia de citorreducción en dosis altas antes del HSCT, la ciclofosfamida en dosis altas después del HSCT y las células de médula ósea de donantes relacionados parcialmente compatibles como fuente de células madre infundidas para el trasplante. La pregunta de investigación es el resultado de los pacientes tratados con esta combinación. El régimen de citorreducción se adapta al riesgo específico (TCMH anterior, control deficiente de la enfermedad frente a una fuente de células madre donante no compatible).