Haplo-identisk SCT for høyrisiko (HR) hematologiske maligniteter m/post-transplantasjon in-vivo T-celle utarming

For pasienter hvis sykdom ikke kan bringes i remisjon, er prognosene dårligere, hovedsakelig på grunn av høye forekomster av tilbakefall etter HSCT. For pasienter som har dårlige donoralternativer (dvs. mangler en tilstrekkelig tilpasset allogen margdonor), er prognosene dårligere for et vellykket resultat på grunn av høyere forekomst av behandlingsrelatert dødelighet (TRM). Alternativene deres er å søke undersøkelsesbehandlinger uten HSCT eller alternative HSCT-undersøkelsesprotokoller som de er kvalifisert for. Pasienter som har fått tilbakefall etter en allogen HSCT har høy risiko for enten tilbakefall eller TRM etter en påfølgende HSCT, selv om en ytterligere tilstand av fullstendig remisjon kan oppnås før den påfølgende HSCT.

Denne nåværende behandlingsprotokollen er utformet for å vurdere alternative HSCT-behandlinger for pasienter med ildfaste/svært høyrisikosykdomstrekk og/eller utilstrekkelige enkeltkilder for humant leukocyttantigen (HLA)-matchede donorstamceller. Målet er å kurere deres hematologiske malignitet med kombinasjonen av kjemoterapi og potensielt ødeleggelse av kreftceller av de nye donorimmuncellene.

For pasienter hvis eneste potensial for kur er allogen HSCT, men som mangler en godt matchet slektning eller urelatert donorkilde, er haplo-identiske donorer (dvs. "halv identiske" givere) et gjenværende alternativ. Men uten noen form for immunmanipulering av donormargen (f.eks. pre-infusjon in vitro eller i reagensrøret/laboratoriet T-deplesjon, eller uttømming av donor-T-celler), utfall etter haplo-identisk HSCT har svært dårlige resultater med uakseptabel TRM, ikke-engraftment eller alvorlig graft-vs-host sykdom (GVHD)2 fører til dødelige komplikasjoner. GVHD er en komplikasjon som kan oppstå etter en stamcelle- eller benmargstransplantasjon der de nylig transplanterte donorcellene angriper det friske vevet i transplantasjonsmottakerens kropp.

For å bedre behandle resistent leukemi er det derfor behov for enten forbedret cytoreduksjon (reduksjon i antall kreft/leukemiceller før transplantasjon) regimer for refraktær sykdom, og/eller for forbedrede metoder for å eliminere kreftceller etter at transplantasjonen har skjedde.

Ved å bruke godt matchede givere, har etterforskere studert bruken av HSCT ved bruk av mild kjemoterapi, men utnytter donorcellens immunreaksjon etter stamcelleinfusjon for å "tillate" reaksjonen mot leukemi og lymfomkreftceller. Dette har generelt vist seg å være ineffektivt for pasienter med sykdom som ikke er i remisjon ved transplantasjonstidspunktet.

Derfor er det fortsatt behov for nye tilnærminger for å bekjempe gjenværende ildfast sykdom. For pasienter som mangler godt matchede givere, er det også nødvendig med nye metoder for å lette bruken av haplo-identiske givere.

Etterforskere antar at HSCT fra en delvis matchet (haplo-identisk) relatert (vanligvis søsken eller foreldre eller barn) donor kan være trygg og effektiv for pasienter med svært høy risiko for hematologiske maligniteter når det kombineres med en intensiv myeloablativ (margødeleggende) cytoreduksjonsbehandling før -HSCT etterfulgt av post-transplantasjon cyklofosfamid for forebygging av Graft Versus Host Disease (GVHD) hos mottakeren. Denne tilnærmingen har vært brukt ved andre sentre, først og fremst hos voksne mottakere.2-4 Et senters erfaring med pediatriske pasienter viste at ikke-tilbakefallsdødeligheten var lav og donortransplantasjon forekom hos 12 av 12 pasienter.5 Mer erfaring med denne tilnærmingen er nødvendig hos pediatriske HSCT-pasienter.

I denne pilotstudien håper etterforskerne å fastslå sannsynligheten for at et myeloablativt cytoreduksjonsregime etterfulgt av haploidentisk HSCT og høydose post-transplantasjon cyklofosfamid fører til adekvat transplantasjon for pasienter med høy risiko for hematologisk malignitet. Pasientene som vil bli transplantert i denne studien er pasienter hvis sannsynlighet for å overleve uten transplantasjon ville være svært lav (<10-15 %, enten det skyldes tilbakefall etter tidligere HSCT, dårlig sykdomskontroll eller ingen matchet donor tilgjengelig).

Denne behandlingsprotokollen involverer ikke et undersøkelsesmiddel, men kombinasjonen av kjemoterapimedisiner i en ny sekvens/planlegging sammen med bruk av haplo-identiske donorstamceller. I denne behandlingsprotokollen vil pasienter bli behandlet i tre forskjellige lag i henhold til hva som definerer deres høye risiko for et dårlig resultat. Hvert stratum vil bestå av et pre-transplantasjons-kjemoterapi-kondisjoneringsregime etterfulgt av infusjon av haplo-identiske relaterte donormargsstamceller, etterfulgt av post-transplantasjon cyklofosfamid som immunsuppresjon for profylakse mot GVHD.

De kjemoterapeutiske midlene i denne studien, inkludert cyklofosfamid, administreres rutinemessig til barn og ungdom for behandling. Cyklofosfamid administreres oftest som en komponent i cytoreduksjonsterapien før transplantasjon. Men for denne behandlingsprotokollen planlegger etterforskere å vurdere evnen til å bruke en kombinert tilnærming av kjemoterapeutiske midler, med cyklofosfamid, som en effektiv forebygging av GVHD infundert etter å ha mottatt en transplantasjon fra et nært matchet (men ikke identisk) familiemedlem.

Felleselementene i denne forskningen er høydose cytoreduksjonsterapi før HSCT, høydose cyklofosfamid etter HSCT og delvis matchede, beslektede donorbenmargsceller som kilde til stamceller infundert for transplantasjon. Forskningsspørsmålet er utfallet av pasientene behandlet med denne kombinasjonen. Cytoreduksjonsregimet er skreddersydd for den spesifikke risikoen (tidligere HSCT, dårlig sykdomskontroll vs ingen matchet donorkilde for stamceller).