Haplo-identická SCT pro vysoce rizikové (HR) hematologické malignity s posttransplantační deplecí T-buněk in vivo

U pacientů, jejichž onemocnění nelze uvést do remise, jsou prognózy horší především kvůli vysokému počtu relapsů po HSCT. U pacientů, kteří mají špatné možnosti dárce (tj. postrádají adekvátně shodného alogenního dárce dřeně), jsou prognózy pro úspěšný výsledek horší v důsledku vyšší míry mortality související s léčbou (TRM). Jejich možností je vyhledávat vyšetřovací léčbu bez HSCT nebo alternativních vyšetřovacích protokolů HSCT, pro které jsou způsobilí. Pacienti, u kterých došlo k relapsu po alogenní HSCT, jsou vystaveni vysokému riziku buď relapsu, nebo TRM po následné HSCT, i když před následnou HSCT lze dosáhnout dalšího stavu kompletní remise.

Tento současný léčebný protokol je navržen tak, aby vyhodnotil alternativní léčbu HSCT u pacientů s refrakterními/velmi vysokým rizikem onemocnění a/nebo nedostatečnými jednotlivými zdroji dárcovských kmenových buněk se shodným lidským leukocytárním antigenem (HLA). Cílem je vyléčit jejich hematologickou malignitu kombinací chemoterapie a potenciální destrukce rakovinných buněk novými imunitními buňkami dárce.

Pro pacienty, jejichž jediným potenciálem k vyléčení je alogenní HSCT, ale kteří nemají dobře odpovídající relativní nebo nepříbuzný zdroj dárce, jsou zbývající možností haploidentičtí dárci (tj. „napůl identičtí“ dárci). Avšak bez nějaké formy imunitní manipulace s dřeň dárce (např. preinfuze in vitro nebo ve zkumavce/laboratoři T-deplece nebo deplece dárcovských T-buněk), výsledky po haplo-identické HSCT mají velmi špatné výsledky s nepřijatelným TRM, nepřihojením štěpu nebo závažnou reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD)2 vedoucí k fatálním komplikacím. GVHD je komplikace, která se může objevit po transplantaci kmenových buněk nebo kostní dřeně, kdy nově transplantované dárcovské buňky napadají zdravé tkáně v těle příjemce transplantátu.

Pro lepší léčbu rezistentní leukémie je tedy potřeba buď zlepšených režimů cytoredukce (předtransplantační snížení počtu rakovinných/leukemických buněk) pro refrakterní onemocnění a/nebo zlepšených metod eliminace rakovinných buněk po transplantaci. došlo.

Za použití dobře spárovaných dárců vědci studovali použití HSCT s použitím mírné chemoterapie, ale využívající imunitní reakce dárcovských buněk po infuzi kmenových buněk k „umožnění“ reakce proti leukémii a rakovinným buňkám lymfomu. To se obecně ukázalo jako neúčinné u pacientů s onemocněním, které v době transplantace není v remisi.

Stále jsou tedy zapotřebí nové přístupy k boji proti reziduálním refrakterním onemocněním. Také pro pacienty, kteří nemají dobře spárovaní dárci, jsou zapotřebí nové metody, které by usnadnily použití haplo-identických dárců.

Vyšetřovatelé předpokládají, že HSCT od částečně shodného (haploidentického) příbuzného (obvykle sourozence nebo rodiče nebo dítě) dárce může být bezpečné a účinné pro pacienty s velmi vysokým rizikem hematologických malignit, pokud je kombinováno s intenzivní myeloablativní (destrukční dřeň) cytoredukční léčbou. -HSCT následovaná potransplantačním cyklofosfamidem pro prevenci reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) u příjemce. Tento přístup byl použit i v jiných centrech, především u dospělých příjemců.2-4 Zkušenosti jednoho centra s pediatrickými pacienty prokázaly, že mortalita bez relapsu byla nízká a k přihojení dárce došlo u 12 z 12 pacientů.5 U pediatrických pacientů s HSCT je potřeba více zkušeností s tímto přístupem.

V této pilotní studii vědci doufají, že určí pravděpodobnost, že myeloablativní cytoredukční režim následovaný haplo-identickou HSCT a vysokou dávkou potransplantačního cyklofosfamidu povede k adekvátnímu přihojení u vysoce rizikových pacientů s hematologickou malignitou. Pacienti, kteří budou v této studii transplantováni, jsou pacienti, jejichž pravděpodobnost přežití bez transplantace by byla velmi nízká (<10-15 %, ať už kvůli relapsu po předchozí HSCT, špatné kontrole onemocnění nebo nedostupnosti vhodného dárce).

Tento léčebný protokol nezahrnuje zkoumaný lék, ale kombinaci chemoterapeutických léků v nové sekvenci/plánování spolu s použitím haplo-identických dárcovských kmenových buněk. V tomto léčebném protokolu budou pacienti léčeni ve třech různých vrstvách podle toho, co definuje jejich vysoké riziko špatného výsledku. Každá vrstva se bude skládat z předtransplantačního kondicionačního režimu chemoterapie následovaného infuzí haplo-identických příbuzných dárcovských kmenových buněk kostní dřeně a následně potransplantačním cyklofosfamidem jako imunosuprese k profylaxi proti GVHD.

Chemoterapeutické látky v této studii, včetně cyklofosfamidu, jsou rutinně podávány dětem a dospívajícím za účelem léčby. Cyklofosfamid se nejčastěji podává jako složka předtransplantační cytoredukční terapie. Pro tento léčebný protokol však vědci plánují zhodnotit schopnost využití kombinovaného přístupu chemoterapeutických činidel s cyklofosfamidem jako účinné prevence GVHD podávaného infuzí po obdržení transplantátu od blízkého (ale ne identického) člena rodiny.

Společnými prvky tohoto výzkumu jsou vysokodávková cytoredukční terapie před HSCT, vysokodávkovaný cyklofosfamid po HSCT a částečně odpovídající příbuzné dárcovské buňky kostní dřeně jako zdroj kmenových buněk podávaných infuzí pro transplantaci. Výzkumnou otázkou je výsledek pacientů léčených touto kombinací. Cytoredukční režim je přizpůsoben specifickému riziku (předchozí HSCT, špatná kontrola onemocnění vs. žádný odpovídající dárcovský zdroj kmenových buněk).