Haplo-identisk SCT för högrisk (HR) hematologiska maligniteter med utarmning av in vivo T-celler efter transplantation

För patienter vars sjukdom inte kan föras in i remission är prognoserna sämre främst på grund av höga frekvenser av återfall efter HSCT. För patienter som har dåliga donatoralternativ (dvs. saknar en adekvat matchad allogen märgdonator) är prognoserna sämre för ett framgångsrikt resultat på grund av högre grad av behandlingsrelaterad dödlighet (TRM). Deras alternativ är att söka undersökningsbehandlingar utan HSCT eller alternativa HSCT-undersökningsprotokoll som de är berättigade till. Patienter som har fått återfall efter en allogen HSCT löper hög risk för antingen återfall eller TRM efter en efterföljande HSCT, även om ett ytterligare tillstånd av fullständig remission kan uppnås före den efterföljande HSCT.

Detta nuvarande behandlingsprotokoll är utformat för att bedöma alternativa HSCT-behandlingar för patienter med refraktära/mycket högrisksjukdomsegenskaper och/eller otillräckliga enstaka källor för humant leukocytantigen (HLA)-matchade donatorstamceller. Målet är att bota deras hematologiska malignitet med kombinationen av kemoterapi och potentiell förstörelse av cancerceller av de nya donatorimmuncellerna.

För patienter vars enda potential för botning är allogen HSCT men som saknar en väl matchad släkting eller obesläktad donatorkälla, är haploidentiska donatorer (d.v.s. "halvidentiska" donatorer) ett kvarvarande alternativ. Men utan någon form av immunmanipulation av donatormärgen (t.ex. pre-infusion in vitro eller i provröret/laboratoriet T-utarmning, eller utarmning av donator-T-celler), resultat efter haploidentisk HSCT har mycket dåliga resultat med oacceptabel TRM, icke-engraftment eller allvarlig graft-vs-host-sjukdom (GVHD)2 leder till dödliga komplikationer. GVHD är en komplikation som kan uppstå efter en stamcells- eller benmärgstransplantation där de nytransplanterade donatorcellerna angriper de friska vävnaderna i transplantationsmottagarens kropp.

För att bättre behandla resistent leukemi finns det således ett behov av antingen förbättrad cytoreduktion (reduktion av antalet cancer/leukemiceller före transplantation) regimer för refraktär sjukdom och/eller för förbättrade metoder för att eliminera cancerceller efter att transplantationen har inträffade.

Med hjälp av väl matchade givare har forskare studerat användningen av HSCT med mild kemoterapi men utnyttjar donatorcellens immunreaktion efter stamcellsinfusion för att "tillåta" reaktionen mot leukemi och lymfomcancerceller. Detta har generellt visat sig vara ineffektivt för patienter med sjukdom som inte är i remission vid tidpunkten för transplantationen.

Sålunda behövs fortfarande nya metoder för att bekämpa kvarvarande refraktär sjukdom. För patienter som saknar välmatchade donatorer behövs också nya metoder för att underlätta användningen av haploidentiska donatorer.

Utredare antar att HSCT från en delvis matchad (haploidentisk) relaterad (vanligtvis syskon eller förälder eller barn) donator kan vara säker och effektiv för patienter med mycket hög risk för hematologiska maligniteter i kombination med en intensiv, myeloablativ (märgförstörande) cytoreduktionsbehandling före -HSCT följt av post-transplantation cyklofosfamid för förebyggande av Graft Versus Host Disease (GVHD) hos mottagaren. Detta tillvägagångssätt har använts vid andra centra, främst hos vuxna mottagare.2-4 Ett centers erfarenhet av pediatriska patienter visade att dödligheten utan återfall var låg och donatortransplantation inträffade hos 12 av 12 patienter.5 Mer erfarenhet av detta tillvägagångssätt behövs hos pediatriska HSCT-patienter.

I denna pilotstudie hoppas forskarna kunna fastställa sannolikheten för att en myeloablativ cytoreduktionsregim följt av haploidentisk HSCT och högdos post-transplantation cyklofosfamid leder till adekvat transplantation för patienter med hög risk för hematologisk malignitet. Patienterna som kommer att transplanteras i denna studie är patienter vars sannolikhet att överleva utan transplantation skulle vara mycket låg (<10-15 %, oavsett om det beror på återfall efter tidigare HSCT, dålig sjukdomskontroll eller ingen matchad donator tillgänglig).

Detta behandlingsprotokoll involverar inte ett prövningsläkemedel utan kombinationen av kemoterapiläkemedel i en ny sekvens/schema tillsammans med användning av haploidentiska donatorstamceller. I detta behandlingsprotokoll kommer patienter att behandlas i tre olika strata enligt vad som definierar deras högrisk för ett dåligt resultat. Varje stratum kommer att bestå av en pre-transplantation kemoterapi-konditioneringsregim följt av infusion av haploidentiska relaterade donatormärgsstamceller, följt i sin tur av post-transplantation cyklofosfamid som immunsuppression för profylax mot GVHD.

De kemoterapeutiska medlen i denna studie, inklusive cyklofosfamid, administreras rutinmässigt till barn och ungdomar för behandling. Cyklofosfamid administreras oftast som en komponent i cytoreduktionsterapin före transplantation. Men för detta behandlingsprotokoll planerar utredarna att bedöma förmågan att använda ett kombinerat tillvägagångssätt av kemoterapeutiska medel, med cyklofosfamid, som ett effektivt förebyggande av GVHD infunderat efter att ha fått en transplantation från en nära matchad (men inte identisk) familjemedlem.

De gemensamma delarna av denna forskning är högdos cytoreduktionsterapi före HSCT, högdos cyklofosfamid efter HSCT och delvis matchade, relaterade donatorbenmärgsceller som källa till stamceller infunderade för transplantation. Forskningsfrågan är resultatet av de patienter som behandlats med denna kombination. Cytoreduktionsregimen är skräddarsydd för den specifika risken (tidigare HSCT, dålig sjukdomskontroll kontra ingen matchad donatorkälla för stamceller).