Гаплоидентичная SCT для гематологических злокачественных новообразований высокого риска (HR) с посттрансплантационным истощением T-клеток in-vivo

Для пациентов, у которых болезнь не может быть доведена до ремиссии, прогнозы хуже, прежде всего, из-за высокой частоты рецидивов после ТГСК. Для пациентов с плохими вариантами донорства (т. е. без адекватно подобранного аллогенного донора костного мозга) прогнозы на успешный исход хуже из-за более высоких показателей смертности, связанной с лечением (TRM). Их варианты - искать экспериментальные методы лечения без ТГСК или альтернативные экспериментальные протоколы ТГСК, на которые они имеют право. Пациенты с рецидивом после аллогенной ТГСК имеют высокий риск рецидива или ТРМ после последующей ТГСК, даже если до следующей ТГСК может быть достигнуто дополнительное состояние полной ремиссии.

Этот текущий протокол лечения предназначен для оценки альтернативных методов лечения ТГСК для пациентов с рефрактерными признаками заболевания/очень высокого риска и/или неадекватными единственными источниками донорских стволовых клеток, соответствующих лейкоцитарному антигену человека (HLA). Цель состоит в том, чтобы вылечить их гематологическую злокачественность с помощью комбинации химиотерапии и возможного разрушения раковых клеток новыми, донорскими иммунными клетками.

Для пациентов, у которых единственным потенциалом для излечения является аллогенная ТГСК, но у которых нет хорошо подходящего родственного или неродственного донора, гаплоидентичные доноры (т.е. «полуидентичные» доноры) являются остающимся вариантом. Однако без какой-либо формы иммунных манипуляций с донорским костным мозгом (например, предварительная инфузия in vitro или в пробирке/лабораторное Т-истощение или истощение донорских Т-клеток), исходы после гаплоидентичной ТГСК имеют очень плохие результаты с неприемлемым TRM, неприживлением трансплантата или тяжелой реакцией «трансплантат против хозяина». (РТПХ)2, приводящая к фатальным осложнениям. РТПХ — это осложнение, которое может возникнуть после трансплантации стволовых клеток или костного мозга, при котором недавно трансплантированные донорские клетки атакуют здоровые ткани в организме реципиента трансплантата.

Таким образом, для более эффективного лечения резистентного лейкоза необходимы либо усовершенствованные схемы циторедукции (уменьшение количества раковых/лейкозных клеток перед трансплантацией) для рефрактерного заболевания, либо усовершенствованные методы элиминации раковых клеток после того, как трансплантат был отработан. произошел.

Используя хорошо подходящих доноров, исследователи изучили использование ТГСК с использованием мягкой химиотерапии, но с использованием иммунной реакции донорских клеток после инфузии стволовых клеток, чтобы «разрешить» реакцию против раковых клеток лейкемии и лимфомы. Как правило, это оказалось неэффективным для пациентов с заболеванием, не находившимся в стадии ремиссии на момент трансплантации.

Таким образом, новые подходы к борьбе с остаточными рефрактерными заболеваниями все еще необходимы. Кроме того, для пациентов, которым не хватает хорошо подходящих доноров, необходимы новые методы, облегчающие использование гаплоидентичных доноров.

Исследователи предполагают, что ТГСК от частично совместимого (гаплоидентичного) родственного (обычно брата или сестры, родителей или ребенка) донора может быть безопасным и эффективным для пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями очень высокого риска в сочетании с интенсивным миелоаблативным (разрушающим костный мозг) циторедуктивным лечением до - ТГСК с последующим введением циклофосфамида после трансплантации для профилактики реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) у реципиента. Этот подход применялся в других центрах, в основном у взрослых реципиентов.2-4 Опыт одного центра с педиатрическими пациентами показал, что безрецидивная смертность была низкой, а приживление донорского трансплантата произошло у 12 из 12 пациентов.5 Необходим больший опыт использования этого подхода у педиатрических пациентов с ТГСК.

В этом пилотном исследовании исследователи надеются определить вероятность того, что режим миелоаблативной циторедукции с последующей гаплоидентичной ТГСК и высокими дозами посттрансплантационного циклофосфамида приводит к адекватному приживлению трансплантата у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями высокого риска. Пациенты, которые будут трансплантированы в этом исследовании, - это пациенты, чья вероятность выживания без трансплантации будет очень низкой (<10-15%, будь то из-за рецидива после предшествующей ТГСК, плохого контроля заболевания или отсутствия подходящего донора).

Этот протокол лечения включает не исследуемый препарат, а комбинацию химиотерапевтических препаратов в новой последовательности/графике с использованием гаплоидентичных донорских стволовых клеток. В этом протоколе лечения пациентов будут лечить в трех разных группах в соответствии с тем, что определяет их высокий риск неблагоприятного исхода. Каждая страта будет состоять из схемы кондиционирования перед трансплантацией с последующей инфузией гаплоидентичных родственных донорских стволовых клеток, а затем, в свою очередь, посттрансплантационного циклофосфамида в качестве иммуносупрессии для профилактики РТПХ.

Химиотерапевтические агенты в этом исследовании, включая циклофосфамид, обычно назначают детям и подросткам для лечения. Циклофосфамид чаще всего вводят в качестве компонента предтрансплантационной циторедукционной терапии. Тем не менее, для этого протокола лечения исследователи планируют оценить возможность использования комбинированного подхода химиотерапевтических агентов с циклофосфамидом в качестве эффективной профилактики РТПХ, введенной после получения трансплантата от близкого (но не идентичного) члена семьи.

Общими элементами этого исследования являются высокие дозы циторедукционной терапии до ТГСК, высокие дозы циклофосфамида после ТГСК и частично подобранные родственные донорские клетки костного мозга в качестве источника стволовых клеток, вводимых для трансплантации. Вопрос исследования - результат лечения пациентов этой комбинацией. Схема циторедукции адаптирована к конкретному риску (предшествующая ТГСК, плохой контроль заболевания или отсутствие подходящего донорского источника стволовых клеток).