Klinisk tolerance over for en levende svækket vaccine mod influenza (Flumist®) hos en population, der er allergisk over for æg

TITEL: Klinisk tolerance af en levende, svækket influenzavaccine (FluMist®) i forbindelse med influenzaimmunisering i en population af ægallergiske børn: Et pilotprojekt. Protokol nr.: FluMist240713.

1. INTRODUKTION

   I Canada er influenzavaccinen indiceret til alle børn mellem 6 og 23 måneder. Epidemiologiske og kliniske undersøgelser har vist, at disse børn har en højere risiko for komplikationer og en højere grad af indlæggelse på grund af influenza. Trivalente inaktiverede influenzavacciner (TIV), som administreres intramuskulært, har længe været brugt til forebyggende vaccination i denne population. FluMist® er en levende svækket influenzavaccine (LAIV) administreret intranasalt, som har været godkendt til brug i Canada siden 2010[1]. Udover at undgå ulejligheden og angsten forbundet med intramuskulære vacciner, tilbyder FluMist® en bedre beskyttelse mod influenza end TIV. Den canadiske nationale rådgivende komité for immunisering (NACI) anbefaler den foretrukne anvendelse af LAIV frem for TIV til influenzavaccination hos børn på 24 måneder og derover. Desuden er LAIV-brug favoriseret for børn med kronisk sygdom og dem, der lider af ikke-svær astma [2].

   Influenzavaccinen er fremstillet ved hjælp af kyllingeæg-embryoner og indeholder som sådan minimale restmængder af ovalbumin (ægprotein). Hos patienter med ægallergi har adskillige kliniske undersøgelser vist, at administrationen er sikker med meget lille risiko for anafylaktisk reaktion. Derfor er ægallergi ikke længere en kontraindikation for at modtage TIV, og disse patienter kan nu modtage denne vaccine uden yderligere forholdsregler i CLSC'er og lægekontorer[3,4]. Der er ingen undersøgelser af sikkerheden ved administration af LAIV hos ægallergiske patienter. Da ægallergiske patienter ofte har andre atopiske komorbiditeter såsom astma, er den øgede beskyttelse mod influenza, som kan opnås med LAIV, ønskelig. Æggeproteinindholdet i LAIV er sammenligneligt med det i TIV, og dets administration er intranasal snarere end systemisk. Derfor er det rimeligt at antage, at LAIV-administration hos ægallergiske patienter er lige så sikker som TIV-administration i denne samme population. Alligevel, før man anbefaler LAIV til æg-allergiske patienter, er en undersøgelse af dets sikkerhed i denne population afgørende.

   1.1 Brug af æg til fremstilling af influenzavacciner

   Fordi vira er obligatoriske intracellulære parasitter, skal vacciner mod vira fremstilles ved hjælp af menneske- eller dyreceller. Influenzavacciner, der i øjeblikket bruges i Canada, fremstilles ved at lade virusset formere sig i kyllingeæggembryoner. På trods af strenge oprensningsprocesser indeholder disse vacciner, inklusive Flumist®, stadig lave restmængder af ovalbumin (ægprotein). Mængden af ​​resterende ovalbumin varierer, til tider betydeligt, mellem de forskellige kommercielle influenzavacciner, der er tilgængelige i Canada, men også mellem forskellige partier af den samme vaccine [3]. Selvom producenterne skal sikre, at influenzavaccinerne til det canadiske marked ikke indeholder mere end 0,24 µg/dosis resterende ovalbumin[ ], er de ikke forpligtet til at oplyse den endelige mængde. Af denne grund eksisterer der stadig en teoretisk risiko for anafylaksi eller overfølsomhed hos æg-allergiske patienter. Imidlertid er den reelle risiko for en anafylaktisk reaktion efter en intramuskulær influenzavaccination i et ægallergisk patent ret lav[1].

   1.2 Prævalens og klinisk præsentation af ægallergi

   Æggeallergi er en af ​​de mest almindelige fødevareallergier[6]. Undersøgelser har vist, at 1 til 2 % af små børn kan være allergiske over for æg, hvilket repræsenterer cirka 800 børn i aldersgruppen 12 til 23 måneder i Quebec[7,8]. Denne allergi diagnosticeres ofte omkring 18 måneders alderen, når æg indføres i barnets kost. Næsten halvdelen af ​​æg-allergiske børn identificeres omkring 10 måneders alderen[9,10]. Vi vurderer, at denne allergi vil være fuldstændig forsvundet ved 5 års alderen hos 66 % af allergiske børn og 7 år hos 75 %[11,12]. I de sidste årtier synes varigheden af ​​ægoverfølsomhed at være steget indtil sent i barndommen og nogle gange ind i ungdomsårene[13]. Vedvarende ægallergi i voksenalderen er sjælden. Vedvarende ægallergi forbliver i det væsentlige et pædiatrisk problem. Vi kan derfor vurdere, at der i Quebec er over 3000 ægallergiske børn mellem 1 og 9 år.

   Den kliniske præsentation af ægallergi varierer betydeligt. Tegn og symptomer på IgE-medierede allergiske reaktioner kan berøre mange systemer og kan have variabel intensitet, lige fra mild til svær. Symptomer kan opstå inden for få minutter til flere timer efter indtagelse af et ægholdigt produkt, men størstedelen af ​​allergiske reaktioner opstår inden for 30 minutter efter kontakt[9]. Forekomsten af ​​alvorlige allergiske reaktioner (anafylaksi) over for æg er sjælden. Vi anslår, at 7 til 10 % af alle erklærede anafylaktiske reaktioner skyldes ægprotein[14].

2. SIKKERHED FOR VACCINER HOS ÆGALLERGISKE PATIENTER

2.1 Sikkerhed af influenzavaccinen hos ægallergiske patienter

I 1976 blev et udbrud af svine-H1N1-influenza A observeret i rekrutteringslejre for den amerikanske hær i Fort Dix, New Jersey. På trods af at dette udbrud var relativt begrænset til rekrutteringslejre, gennemførte amerikanske sundhedsmyndigheder i den brede befolkning en massiv vaccinationskampagne mod denne influenza-stamme. Før de blev stoppet brat på grund af en stigning i antallet af tilfælde af Guillain-Barre syndrom, var over 48 millioner mennesker blevet vaccineret mod denne sygdom. Sammen med massevaccinationskampagnen havde CDC implementeret et nationalt overvågningsprogram for post-vaccinationsbivirkninger og havde kun 11 tilfælde af post-vaccination anafylaksi registreret. Ingen af ​​disse tilfælde forekom hos æg-allergiske patienter. Vi er dog ikke bekendt med antallet af vaccinerede personer, som havde ægallergi, hvilket begrænser omfanget af de observerede resultater.

Undersøgelser udført derefter på æg-allergiske børn havde en tendens til at vise, at denne vaccine sikkert kunne administreres. En gennemgang af litteraturen af ​​27 undersøgelser før 2012 (tabel 1) bestående af 4172 ægallergiske patienter vaccineret med TVI blev offentliggjort af vores gruppe[3]. Blandt disse patienter blev der ikke observeret nogen tilfælde af alvorlige allergiske reaktioner. De mest almindelige observerede allergiske reaktioner var milde (lokalt erytem, ​​lokal eller distal urticaria, let hvæsende vejrtrækning), selvom 1 patient havde generaliseret nældefeber.

Siden da er nogle andre undersøgelser om dette emne blevet offentliggjort. Mere specifikt påviste undersøgelsen af ​​Greemhawt et al[15] via retrospektive og prospektive kohorter sikkerheden ved enkeltdosis TIV-vaccination hos alvorligt æg-allergiske patienter.

Endelig tillod en multicenterundersøgelse udført af vores gruppe over 5 influenzavaccinesæsoner et bedre skøn over risikoen for allergisk reaktion. Fire hundrede og syvoghalvtreds doser trivalent inaktiveret influenzavaccine blev administreret til 367 patienter, hvoraf 132 (153 doser) rapporterede en alvorlig allergisk reaktion på æg[4]. Fire patienter rapporterede mulige milde reaktioner sekundært til tidligere influenzavacciner (1 nældefeber, 2 opkastninger og 1 eksem), men der blev ikke observeret alvorlige allergiske reaktioner under undersøgelsen. Tretten patienter udviklede milde allergiske symptomer i løbet af 24 timer efter vaccineadministration, men ingen af ​​de 367 patienter udviklede en anafylaktisk reaktion. Ved at bruge et 95 % konfidensinterval (Clopper-Pearson eksakt CI) gav de opnåede resultater af denne undersøgelse os mulighed for at estimere en risiko for anafylaksi mellem 0 og 0,08 % (0 til 1 på 1250 doser) for den globale befolkning af æg-allergiske patienter og mellem 0 og 0,62 % (0 til 1 ud af 161 doser) for patienter med en historie med alvorlig allergisk reaktion på æg.

Efter denne undersøgelse blev Quebec-immuniseringsprotokollen (PIQ) ændret og tillader nu administration af influenzavaccinen til æg-allergiske patienter i en enkelt dosis og i sædvanlige vaccinationscentre. Siden disse ændringer blev implementeret i PIQ, er der ikke rapporteret nogen tilfælde af anafylaksi eller død i denne population.

2.2 Sikkerhed ved LAIV (Flumist®)

To formuleringer af FluMist® er blevet undersøgt på verdensplan: en frossen (0,5 ml/dosis) og en nedkølet (0,2 ml/dosis). Disse 2 formuleringer er fremstillet af de samme virale stammer og har en sammenlignelig grad af klinisk effektivitet. Det er dog kun den nedkølede (0,2 ml/dosis) formulering, der er godkendt til brug i Canada.

FluMist® er sammensat af svækkede vira, som ikke kan replikere ved temperaturen i næseslimhinden. De oftest rapporterede bivirkninger er tilstoppet næse og rhinoré.

Da personer, der modtager denne vaccine, kan udskille virussen i deres næsesekret i dagene efter vaccination, anbefales det at undgå denne vaccine hos immunkompromitterede patienter og sundhedspersonale, som er i kontakt med immunkompromitterede patienter. Det anbefales endvidere at undgå denne vaccine hos patienter med svær astma (defineret som en person i oral kortikosteroidbehandling eller på højdosis inhalerede kortikosteroider eller en person med hvæsende vejrtrækning ved auskultation) (se pkt. 3.4) og ægallergiske patienter (se pkt. 3.3).

2.3 Sikkerhed ved LAIV (Flumist®) hos ægallergiske patienter: risiko forbundet med et potentielt allergen administreret intranasalt

Når mængden af ​​resterende ovalbumin blev målt af uafhængige laboratorier, blev der kun fundet meget små mængder, varierende mellem 0,00013 til 0,0017 µg pr. 0,2 ml dosis. Mængden af ​​ægprotein fundet i den intranasale vaccine svarer derfor til den, der findes i TVI.

I betragtning af den forskellige indgivelsesmåde mellem TIV og LAIV (intramuskulær versus intranasal), er det vigtigt at understrege den potentielt forskellige absorption af ovalbumin og dens indvirkning på risikoen for en allergisk reaktion. Nogle undersøgelser har analyseret absorptionen og den fysiologiske reaktion, når et fødevareallergen administreres intranasalt. Mere specifikt brugte Clark et al[16] metoden til intranasal jordnøddeprovokation hos allergiske patienter til at evaluere de termografiske ændringer i nasal temperatur. I deres dobbeltblindede provokationsundersøgelse blev 10 µg steriliseret jordnøddeekstrakt brugt til en nasal provokation, og blandt de 16 patienter viste ingen systemiske symptomer. Når man tager i betragtning, at mængden af ​​ovalbumin i LAIV sædvanligvis er mindre end 0,24 µg pr. dosis[1], og at den teoretiske dosis af fødevareallergen er 40 gange højere i Clark et al-studiet, er risikoen for en allergisk reaktion forbundet med administration af LAIV i en ægallergisk population synes meget lav.

Når den systemiske absorption af intranasalt administrerede lægemidler sammenlignes med deres orale form, er det desuden meget mindre vigtigt[17]. Ratner et al[18] viste, at absorptionen af ​​beclomethason var ca. fire gange mindre end ved intranasalt indgivelse. Mængden af ​​ovalbumin, som virkelig vil blive absorberet, er sandsynligvis signifikant mindre end 0,24 µg indeholdt i LAIV.

2.4 Sikkerhed ved Flumist® hos astmatiske patienter

I modsætning til amerikanske anbefalinger, der foreslår at undgå LAIV hos alle astmatiske patienter[19], anbefaler National Advisory Committee on Immunization (NACI) fra Public Health Agency of Canada (PHAC) denne vaccine til astmatiske patienter undtagen dem med svær astma defineret som astmatiske personer på orale kortikosteroider eller på højdosis inhalerede kortikosteroider eller astmatiske personer med hvæsende vejrtrækning ved auskultation[4].

I modsætning til amerikanske anbefalinger er Health Canadas anbefalinger baseret på nyere undersøgelser. Mange undersøgelser har vist effektiviteten og sikkerheden ved at bruge LAIV i en population af moderat til svær, men stabil astmatisk individ. I 2003 påviste Flemming et al[20] hos 2000 astmatiske børn og unge en bedre effekt af LAIV samt en astmaeksacerbationsrate svarende til TIV. Endvidere undersøgte Redding et al[21] sikkerheden af ​​LAVI i 1997 med 48 patienter mellem 9 og 17 år med moderat til svær, men stabil astma. Procentdelen af ​​ændring i forceret udåndingsvolumen (FEV1) evalueret indtil den femte dag var ens mellem den vaccinerede og placebogruppen (0,2 % versus 0,4 %, p=0,78).

2.5 Intradermisk testning med influenzavaccinen

Intradermisk testning med influenzavaccinen påviser ikke ægallergiske patienter, som har større risiko for at udvikle en allergisk reaktion efter administration af influenzavaccinen. Derfor anbefales det ikke at bruge det[22].

3. MÅL

Formålet med denne undersøgelse er at verificere den kliniske tolerance af den inaktiverede, svækkede influenzavaccine (Flumist®) i en ægallergisk population. Mere specifikt vil vi vurdere risikoen for alvorlige allergiske reaktioner i 24 timer efter vaccination med Flumist® hos ægallergiske patienter.

4. METODER

4.1 Befolkning:

4.1.1 Sagsgruppe

4.1.1.1 Inklusionskriterier

Børn mellem 2 og 17 år med bekræftet ægallergi, og for hvem influenzavaccinen er indiceret, fordi de anses for at have høj risiko, eller fordi de ønsker beskyttelse mod influenzavirus.

4.1.1.2 Bekræftelse af ægallergi

Bekræftelse af en ægallergi kræver et sæt kriterier, som varierer afhængigt af, om de nogensinde har spist æg eller ej.

4.1.1.3 Patienter, der allerede har spist æg, skal opfylde følgende 2 betingelser:

1. Patienterne skal inden for 60 minutter efter indtagelse have oplevet et af de tegn eller symptomer, der er anført nedenfor:

   Milde synger/symptomer:

   1) Kutan kløe eller mild nældefeber (mindre end 5 nældefeber) eller erytem 2) Rhinoré, nysen eller tilstoppet næse 3) Pruritis, erytem, ​​ødem eller tåreflåd 4) Pruritis i svælget eller ganen 5) Åndenød (ikke protesteret) diarré

   Moderate til svære tegn/symptomer:

   1. Angioødem i ansigtet
   2. Systemisk nældefeber (mere end 5 urticaria plaques)
   3. Objektiveret dyspnø eller åndedrætsbesvær
   4. Hvæsende vejrtrækning
   5. Hoste
   6. Svaghed eller ændret bevidsthedsniveau
   7. Alle andre reaktioner, der kræver administration af adrenalin

2. bekræftelse af allergien ved en af ​​følgende metoder inden for 6 måneder efter reaktionen:

   1. en positiv æghudpriktest (diameter af induration > 3 mm mere end den negative kontrol (saltvand) aflæst 10 til 15 minutter efter proceduren).
   2. et specifikt æg-IgE-niveau >0,35 kIU/L

4.1.1.4 Hos patienter, der aldrig har indtaget æg eller ægholdige produkter eller med en usikker klinisk anamnese med reaktion på æg, skal diagnosen bekræftes ved følgende 2 metoder i de 6 måneder efter reaktionen:

1. en positiv æg hud pris test og
2. et specifikt æg-IgE-niveau målt med ImmunoCAP på: > 2 kIU/L hos børn under 2 år eller > 7 kIU/L hos børn på 2 år og derover.

4.1.1.5 Eksklusionskriterier

Vi kunne ikke vaccinere patienter med følgende tilstande. Nogle af disse tilstande kan dog være midlertidige, da de er reversible. Derfor skal vaccination foretages på et tidspunkt, hvor situationen er blevet bedre.

Ekskluderingskriterier:

1. dårligt kontrolleret astma på vaccinationsdagen defineret ved tilstedeværelsen af ​​hvæsende vejrtrækning og/eller hoste på vaccinationstidspunktet eller hvæsende vejrtrækning ved auskultation;
2. svær astma defineret som et individ på orale kortikosteroider eller på højdosis inhalerede kortikosteroider;
3. tilstedeværelsen af ​​et urtikariat udslæt ved fysisk undersøgelse;
4. brugen af ​​antihistaminer (første eller anden generation) 3 til 7 dage (henholdsvis) før vaccination;
5. tilstedeværelsen af ​​en moderat til svær akut sygdom (med f.eks. feber, irritabilitet, utrøstelig gråd, sløvhed, unormal træthed, opkastning, diarré, bleghed, cyanose eller diaforese);
6. immunkompromitterede patienter og sundhedspersonale i kontakt med immunkompromitterede patienter.

4.1.2 Kontrolgruppe

100 personer uden en historie med ægallergi, som aldrig har modtaget den intranasale influenzavaccine, vil blive rekrutteret. Disse kontrolpersoner vil blive rekrutteret på en måde, der muliggør en lignende aldersfordeling til de allergiske patienter.

4.1.2.1 Inklusionskriterier

Børn mellem 2 og 17 år uden ægallergi i anamnesen, og for hvem der er indikation for influenzavaccine, fordi de anses for at være i risiko for komplikationer, eller fordi de ønsker en beskyttelse mod influenzavirus.

4.1.2.2 Eksklusionskriterier

De er de samme som i casegruppen. Se afsnit 4.1.1.5.

4.1.3 Identifikation af patienter

Allergiske patienter vil blive kontaktet fra og med oktober for at informere dem om dette projekt. Dette vil omfatte:

1. Kendte allergiske patienter, som vil blive kontaktet af deres allergikere selv;
2. Patienter hos børnelæger og praktiserende læger, der er blevet informeret om projektet, og som vil være blevet henvist;
3. Afdelingen for Allergi og Immunologi vil sende et brev til kendte ægallergiske patienter, hvor de informerer om projektet og inviterer dem til at bestille tid på klinikken. Disse patienter vil blandt andet blive identificeret ved hjælp af lister over positive ægspecifikke IgE-niveauer udført i de sidste 24 måneder;
4. Efter behov kunne en annonce for projektet, i skriftlige medier eller elektronisk, anvendes.

Kontroller vil blive rekrutteret på allergiklinikken på Ste-Justine hospital. Disse patienter kan følges for allergier, men vil ikke have ægallergi. Kontroller kan også rekrutteres af annoncer på sociale medier eller af andre tjenester.

4.2 Kliniske procedurer

På vaccinationsdagen skal deltagerne følge nedenstående procedure:

1. En forskningssygeplejerske vil forklare deltagernes forældre, hvad der kan forventes i forbindelse med dette projekt. Hun vil bede patienterne om at læse samtykkeerklæringen til projektet. Hun vil nævne, at der vil være telefonopfølgning 24 timer efter vaccinationen for at spørge ind til barnets kliniske status. De, der accepterer, skal underskrive samtykkeerklæringen. Hvis de ikke accepterer, vil de blive vaccineret med TIV i henhold til den nuværende anbefaling fra Quebec folkesundhed.
2. I forbindelse med den kliniske tilgang af vores service, vil forældre udfylde et auto-administreret spørgeskema om den kliniske historie af deres barns ægallergi. Dette spørgeskema vil tage cirka 15 minutter at udfylde. Allergologen vil verificere svarene med forældrene og fortsætte med at undersøge barnet, herunder en undersøgelse af hud og lungeauskultation højst 30 minutter før vaccination. For kontrolfagene vil den fysiske undersøgelse også blive foretaget af allergilægen i klinikken.
3. For børn med ægallergi vil der blive foretaget en klinisk revurdering (hudpriktest og ægspecifikke IgE-niveauer af ImmunoCap), hvis de seneste værdier er mere end 6 måneder gamle, eller hvis de ikke er tilstrækkeligt dokumenterede. Denne test vil tage cirka 15 minutter.

4. Den anvendte vaccine vil være den levende, svækkede influenzavaccine (LAIV), dvs. Flumist® fra AstraZeneca. Da indholdet af ægallergen (ovalbumin) i LAIV er sammenligneligt med den intramuskulært administrerede vaccine, og at risikoen for allergisk reaktion med TIV har vist sig at være meget lav, når den administreres i en enkelt dosis, vil den intranasale vaccine Flumist® blive administreret af sygeplejerske eller læge i en enkelt dosis på 0,2 ml intranasalt, som anbefalet af producenten. Denne vaccination vil blive efterfulgt af en 60 minutters observationsperiode. Vi undersøger barnet 60 minutter efter vaccination og til enhver tid, hvis barnet, forældrene eller personalet har mistanke om en allergisk reaktion eller bivirkning.

   Ventetiden efter vaccinationen vil forekomme i allergiklinikkens venteværelse under opsyn af en sygeplejerske. Vi vil bede forældrene og barnet om at informere lægen eller sygeplejersken, hvis de observerer nogle af følgende manifestationer: erytem, ​​kløe, udslæt, nysen, rhinoré, tåreflåd, tilstoppet næse, stemmeændring, hoste, vejrtrækningsbesvær, vejrtrækningsstøj, bleghed, svaghed, opkastning eller diarré. Vi vil bede dem om også at rådgive medlemmerne af forskerholdet om eventuelle andre reaktioner eller angående tilstande.

5. Før afrejse vil forældre blive udspurgt om tilstedeværelsen af ​​allergiske symptomer.

   Hvis der opstår en reaktion, vil den blive behandlet baseret på allergilægens eller tilsynslægens beslutning. Allergiklinikken, hvor der vil blive vaccineret, er udstyret med det nødvendige materiale til at behandle en allergisk reaktion, dvs. adrenalin, oral og injicerbar diphenhydramin, inhaleret salbutamol, orale og intravenøse kortikosteroider og oxygen.

6. Telefonisk opfølgning

   Alle forældre vil modtage et nødtelefonnummer, som de kan kontakte i tilfælde af allergisk reaktion inden for 24 timer efter vaccination. Dette vil være kontaktoplysningerne for projektets hovedefterforsker, Dr. Anne Des Roches, eller den vagthavende allergilæge, hvis hun er fraværende. Desuden vil telefonnummeret også blive givet til telefonisterne på Ste-Justine Hospital, som kan ringe til Dr. Des Roches eller vagtlægen. Hun (eller han) vil vurdere patienten for en bifasisk reaktion eller for en forsinket reaktion eller kunne få patienten til at komme til allergiklinikken eller henvise patienten til skadestuen alt efter situationen. Forældre vil blive opfordret til først at kontakte alarmtjenesterne, hvis der er en alvorlig forsinket reaktion.

   Forældre vil blive ringet op den følgende dag for at forhøre sig om tilstedeværelsen af ​​enhver allergisk manifestation, der kunne have vist sig inden for 24 timer efter vaccination.

   4.2.1 Anden dosis

   Børn mellem 2 og 8 år, som aldrig har modtaget en trivalent sæsonbestemt influenzavaccine, og som har tålt den første dosis, vil blive inviteret til en anden aftale for at få en boosterdosis, 1 måned senere. Den anden dosis vil blive efterfulgt af en observationsperiode på 15 minutter.

   4.3 Prøvestørrelse

   Da dette er et pilotprojekt, sigter vi mod at rekruttere 100 ægallergiske patienter og 100 kontrolpatienter. Ifølge resultaterne kunne en multicenterundersøgelse på et stort antal ægallergiske patienter laves på et senere tidspunkt.

   4.4 Primært resultat og statistisk analyse

   Det primære resultat vil være tilstedeværelsen af ​​anafylaktiske reaktioner efter influenzavaccination med LAIV. En anafylaktisk reaktion vil blive defineret i henhold til Brighton Collaboration-kriterierne, en international organisation, der standardiserer kriterierne, der definerer vaccinebivirkninger[23].

   Sekundære udfald vil være tilstedeværelsen af ​​alle allergiske manifestationer som beskrevet i afsnit 4.1.1.3 inden for 24 timer efter influenzavaccination.

   Vi vil sammenligne andelen af ​​patienter og kontrol med allergiske symptomer ved at bruge den nøjagtige Fisher-test. Vi vil estimere risikoen for anafylaksi og dens 95 % konfidensinterval ved hjælp af Clopper-Pearsons eksakte metode.

   4.5 Tidsplan og overvågning af undersøgelsen

   Denne undersøgelse vil blive gennemført over en periode på 6 måneder, det vil sige fra oktober 2013 til marts 2014, hvilket svarer til influenzavaccinationsperioden.

   En analyse af data vedrørende anafylaktisk reaktion vil blive udarbejdet regelmæssigt af undersøgelsens hovedforsker.

   Undersøgelsen vil ophøre, hvis en af ​​følgende situationer opstår under undersøgelsen:

   • hvis et barn udvikler dødelig eller næsten dødelig reaktion;

   • hvis mere end 2 % af børn udvikler reaktioner, der kræver adrenalinadministration.

     5. Risici og fordele ved undersøgelsen

   For æg-allergiske patienter, som ønsker influenzavaccinen, er risikoen for deltagelse i denne undersøgelse risikoen for at udvikle en allergisk reaktion efter Flumist®-vaccination.

   Selvom tilstoppet næse, rhinoré og hoste er de mest almindelige rapporterede bivirkninger hos patienter, der får denne vaccine, kan det, hvis der opstår en allergisk reaktion, vise sig som vigtigere næsesymptomer (tilstoppet næse, kløe, nysen, ødem) såvel som orale symptomer. symptomer eller systemiske symptomer, ledsaget af kløe, nældefeber, hvæsende vejrtrækning eller i alvorlige tilfælde hypotension, hævelse i halsen eller trykken og/eller vejrtrækningsbesvær. En allergisk reaktion kan også vise sig som kvalme, mavesmerter og/eller pludselige opkastninger. Patienterne vil blive overvåget nøje under hele proceduren, såvel som i timen efter den for starten af ​​disse symptomer. Hvis det er nødvendigt, vil de blive tilset af undersøgelseslægen, som vil vurdere behovet for antihistaminer, adrenalin, kortikosteroider, eller som vil indføre specialiserede teknikker til at opretholde vitale funktioner. Risikoen for en alvorlig reaktion er formentlig meget lav i betragtning af det lave ægindhold i vaccinen.

   For kontrolgruppen er der ingen yderligere medicinsk risiko ved at deltage i denne undersøgelse, da de vil modtage sæsoninfluenzavaccinen på samme måde, som de ville, hvis de ikke deltog i undersøgelsen, og ingen supplerende procedure vil være nødvendig bortset fra en observationsperiode på 60 minutter, et opfølgende telefonopkald 24 timer efter vaccination og et kort lægespørgeskema.

   Bortset fra en mere stringent observation af reaktioner på vaccinen, vil kontrollerne ikke støde på nogen direkte fordele ved deres deltagelse i denne undersøgelse. For case-deltagerne vil den intranasale influenzavaccine give dem mulighed for at opnå en bedre beskyttelse mod sæsoninfluenzavaccinen end modtaget med TIV.

   Desuden, hvis de opnåede resultater bekræfter sikkerheden af ​​FluMist® hos ægallergiske patienter, vil dette give sundhedspersonale mulighed for at sikre sikkerheden ved vaccination hos ægallergiske patienter. På længere sigt vil dette give æg-allergiske patienter mulighed for at modtage LAIV i stedet for at være begrænset til TIV.

   6. Medicin under undersøgelse FluMist®-vaccinen fremstillet af AstraZeneca vil blive leveret og sendt til Ste-Justine Hospital af National Institute of Public Health under de specifikke opbevaringsbetingelser fastsat af producenten. Vaccinerne vil være under de betingelser, der kræves af producenten i Ste-Justine forskningscenter, under ansvar af den primære investigator. Ste-Justine forskningscenter er udstyret med et køleskab med temperaturkontrolmonitorer, der giver mulighed for verifikation af alle ændringer i temperatur, som derefter kan rapporteres til hovedefterforskeren. Vacciner vil blive opbevaret i et sikkert og sikkert miljø. Oplysninger vedrørende ankomsten af ​​vaccinerne, de indgivne doser og returnering eller destruktion (hvis det er berettiget) af vaccinerne vil blive dokumenteret.

   7. Beskyttelse af data

   Data indsamlet fra denne undersøgelse vil blive anonymiseret og lagt ind i en Excel-database. Databasen vil blive opbevaret på en Ste-Justine-computer, som kun kan tilgås af forskerholdet. Computeren er brugernavn- og adgangskodebeskyttet og er placeret i et aflåst kontor.

   8. Bivirkninger på medicinrapport I denne undersøgelse vil canadiske regler gælde for indberetning af alvorlige bivirkninger. For medicin, der anvendes i forbindelse med kliniske forsøg i Canada, skal kun alvorlige og uventede bivirkninger hurtigt rapporteres til Health Canada.

   Alvorlige men forventede bivirkninger og alvorlige terapeutiske hændelser observeret under det kliniske forsøg, men som ikke anses for at være sekundære i forhold til det pågældende produkt, uanset om de forventes eller ej, kræver ikke fremskyndet rapportering.

   Der vil blive udfyldt en rapport i følgende tilfælde:

   - inden for 15 dage efter det øjeblik, hvor situationen er kendt, hvis virkningen ikke er dødelig, men bringer patientens liv i fare;

   - så hurtigt som muligt inden for 7 dage efter det øjeblik, hvor situationen er kendt, hvis døden indtræffer, eller hvis virkningen kan bringe patientens liv i fare;

   • inden for 8 dage efter meddelelsen til Health Canada om bivirkninger, en detaljeret rapport indeholdende et skøn over betydningen af ​​konsekvenserne og resultaterne.

   Hvert tilfælde af uønskede virkninger, der er underlagt en fremskyndet erklæring, vil gennemgå en særskilt erklæring, der består af alle de elementer, der kræves i Health Canada-retningslinjer/ICH E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting.

   Data vedrørende et lægemiddels harmløshed vil i en løbende proces blive formidlet til den forskningsetiske komité.

   9. Overvågning af datasikkerhedsudvalg

   Et udvalg til at overvåge sikkerheden af ​​de indsamlede data skal dannes af fagfolk, som ikke er impliceret i udarbejdelsen af ​​denne protokol. Reglerne fastsat af Health Canada skal følges.

   Dette udvalgs primære ansvarsområder er følgende:

   1. Periodiske møder (ca. hver 2. måned eller mere, hvis det er nødvendigt) for at evaluere undersøgelsesresultaterne med hensyn til sikkerhed, styring af undersøgelsen og fremskridt i rekrutteringen.
   2. At udarbejde anbefalinger om fortsættelse, ændring eller ophør af undersøgelsen.
   3. Til evaluering kompilerede alvorlige bivirkninger.

   10. Etik Forældre, der ikke ønsker at underskrive samtykkeerklæringen, kan få deres børn vaccineret med TIV i henhold til den almindelige kliniske protokol som anbefalet af Quebecs offentlige sundhed.

   Informations- og samtykkeformularerne vil forklare kontrolgruppen, at de skal forblive i klinikken i længere tid efter vaccination, så vil det normalt være nødvendigt (60 versus 15 minutter), og at de skal udfylde et kort medicinsk spørgeskema som samt modtage et opfølgende telefonopkald.

   Patienternes sikkerhed vil blive sikret ved at give vaccination i et center udstyret med alt det nødvendige materiale og personale til hurtigt at reagere på en anafylaktisk reaktion, hurtig adgang til en akutmodtagelse og tæt observation.

   Spørgeskemaet identificeres kun ved nummer, og kun dette nummer vil blive brugt i databasen for at sikre fortrolighed.

   11. Tidsplan

   juni 2013 Forelæggelse for etisk udvalg

   30. oktober 2013 Start af vaccination

   12. Referencer: Tilgængelig efter anmodning