对鸡蛋过敏的人群对流感减毒活疫苗 (Flumist®) 的临床耐受性

标题：在对鸡蛋过敏的儿童群体进行流感免疫的情况下，活的减毒流感疫苗 (FluMist®) 的临床耐受性：一个试点项目。 方案#：FluMist240713。

1. 介绍

   在加拿大，流感疫苗适用于所有 6 至 23 个月大的儿童。 流行病学和临床研究表明，这些儿童因流感而发生并发症的风险更高，住院率也更高。 肌肉注射的三价灭活流感疫苗 (TIV) 长期以来一直用于该人群的预防性疫苗接种。 FluMist® 是一种鼻内给药的减毒流感活疫苗 (LAIV)，自 2010 年以来已获准在加拿大使用[1]。 除了避免与肌肉注射疫苗相关的不便和焦虑之外，FluMist® 还提供比 TIV 更好的流感保护。 加拿大国家免疫咨询委员会 (NACI) 建议 24 个月及以上的儿童优先使用 LAIV 而不是 TIV 进行流感免疫。 此外，LAIV 有利于患有慢性疾病的儿童和患有非重度哮喘的儿童 [2]。

   流感疫苗是使用鸡蛋胚胎制造的，因此含有极少量的卵清蛋白（卵蛋白）残留量。 对于鸡蛋过敏的患者，大量临床研究表明其给药是安全的，发生过敏反应的风险很小。 因此，鸡蛋过敏不再是接受 TIV 的禁忌症，这些患者现在可以在 CLSC 和医生办公室接受这种疫苗而无需进一步预防[3,4]。 目前还没有关于鸡蛋过敏患者接受 LAIV 治疗的安全性研究。 由于对鸡蛋过敏的患者通常患有其他与特应性相关的合并症，例如哮喘，因此需要使用 LAIV 来增强对流感的保护。 LAIV 中的卵蛋白含量与 TIV 中的相当，并且其给药是鼻内给药而不是全身给药。 因此，可以合理地假设鸡蛋过敏患者使用 LAIV 与同一人群使用 TIV 一样安全。 然而，在向鸡蛋过敏患者推荐 LAIV 之前，必须对其在该人群中的安全性进行研究。

   1.1 鸡蛋在流感疫苗生产中的应用

   由于病毒是专性细胞内寄生虫，因此必须使用人类或动物细胞生产针对病毒的疫苗。 目前在加拿大使用的流感疫苗是通过让病毒在鸡蛋胚胎中繁殖来生产的。 尽管经过严格的纯化过程，这些疫苗（包括 Flumist®）仍然含有少量残留的卵清蛋白（卵蛋白）。 残留卵清蛋白的量在加拿大可用的不同商业流感疫苗之间有时存在显着差异，而且在不同批次的相同疫苗之间也存在差异 [3]。 虽然制造商必须确保运往加拿大市场的流感疫苗不含有超过 0.24 微克/剂量的残留卵清蛋白[ ]，但他们不需要透露最终数量。 因此，鸡蛋过敏患者在理论上仍然存在过敏反应或超敏反应的风险。 然而，对鸡蛋过敏的患者在肌肉注射流感疫苗后发生过敏反应的真正风险非常低[1]。

   1.2 鸡蛋过敏的患病率及临床表现

   鸡蛋过敏是最常见的食物过敏之一[6]。 研究表明，1% 到 2% 的幼儿可能对鸡蛋过敏，这代表了魁北克 12 到 23 个月年龄组的大约 800 名儿童[7,8]。 这种过敏通常在孩子 18 个月大时被诊断出来，此时鸡蛋已被引入孩子的饮食中。 几乎一半的鸡蛋过敏儿童在 10 个月大时被发现 [9 ,10 ]。 我们估计，到 5 岁时，66% 的过敏儿童和 75% 的儿童到 7 岁时，这种过敏将完全消失 [11,12]。 在过去的几十年里，鸡蛋过敏的持续时间似乎一直持续到儿童后期，有时甚至持续到青春期 [13]。 成年后持续对鸡蛋过敏的情况很少见。 持续的鸡蛋过敏本质上仍然是一个儿科问题。 因此，我们可以估计，在魁北克，有超过 3000 名 1 至 9 岁的鸡蛋过敏儿童。

   鸡蛋过敏的临床表现差异很大。 IgE 介导的过敏反应的体征和症状可以触及许多系统，并且可以有不同的强度，从轻微到严重不等。 摄入含鸡蛋的产品后几分钟到几小时内就会出现症状，但大多数过敏反应会在接触后 30 分钟内发生[9]。 对鸡蛋的严重过敏反应（anaphylaxis）很少见。 我们估计，在所有宣布的过敏反应中，有 7% 到 10% 是由鸡蛋蛋白引起的[14]。

2. 鸡蛋过敏患者接种疫苗的安全性

2.1 鸡蛋过敏患者接种流感疫苗的安全性

1976 年，新泽西州迪克斯堡的美军征兵营爆发了猪 H1N1 甲型流感。 尽管这次爆发相对局限于招募营地，但美国卫生当局在普通人群中开展了针对这种流感毒株的大规模疫苗接种运动。 在因吉兰-巴利综合征病例数增加而突然停止之前，已有超过 4800 万人接种了这种疾病的疫苗。 联合大规模疫苗接种运动，疾病预防控制中心实施了针对疫苗接种后副作用的国家监测计划，并且仅登记了 11 例疫苗接种后过敏反应病例。 这些病例均未发生在对鸡蛋过敏的患者中。 然而，我们不知道有多少人接种过鸡蛋过敏，这限制了观察结果的范围。

此后在对鸡蛋过敏的儿童中完成的研究倾向于证明这种疫苗可以安全接种。 我们小组发表了对 2012 年之前 27 项研究（表 1）的文献回顾，这些研究包括 4172 名接种 TVI 疫苗的鸡蛋过敏患者[3]。 在这些患者中，没有观察到严重过敏反应的病例。 最常见的观察到的过敏反应是轻微的（局部红斑、局部或远端荨麻疹、轻度喘息呼吸），但有 1 名患者出现全身性荨麻疹。

从那以后，发表了一些关于这个主题的其他研究。 更具体地说，Greemhawt 等人[15] 的研究通过回顾性和前瞻性队列证明了对鸡蛋严重过敏的患者单剂量 TIV 疫苗接种的安全性。

最后，我们小组在 5 个流感疫苗接种季节进行的多中心研究可以更好地估计过敏反应的风险。 向 367 名患者接种了 457 剂三价灭活流感疫苗，其中 132 名（153 剂）报告对鸡蛋有严重过敏反应[4]。 4 名患者报告可能继发于之前的流感疫苗的轻微反应（1 名荨麻疹、2 名呕吐和 1 名湿疹），但在研究期间没有观察到严重的过敏反应。 13 名患者在接种疫苗后 24 小时内出现了轻微的过敏症状，但 367 名患者中没有一人出现过敏反应。 使用 95% 的置信区间（Clopper-Pearson 精确 CI），本研究获得的结果使我们能够估计全球鸡蛋过敏患者人群的过敏反应风险在 0 到 0.08%（1250 剂中为 0 到 1）和对于有鸡蛋严重过敏反应史的患者，0 至 0.62%（161 次剂量为 0 至 1）。

在这项研究之后，魁北克免疫协议 (PIQ) 得到了修订，现在允许在常规疫苗接种中心对鸡蛋过敏的患者单次接种流感疫苗。 由于在 PIQ 中实施了这些更改，因此该人群中没有报告过敏反应或死亡病例。

2.2 LAIV (Flumist®) 的安全性

FluMist®的两种制剂已在世界范围内进行了研究：冷冻（0.5ml/剂量）和冷藏（0.2ml/剂量）。 这两种制剂由相同的病毒株产生，具有相当程度的临床疗效。 但是，只有冷藏（0.2 毫升/剂）配方获准在加拿大使用。

FluMist® 由不能在鼻粘膜温度下复制的减毒病毒组成。 最常报告的副作用是鼻塞和流鼻涕。

由于接种该疫苗的人可以在接种疫苗后的几天内从鼻腔分泌物中排出病毒，因此建议免疫功能低下的患者和与免疫功能低下患者接触的医护人员避免接种该疫苗。 此外，建议严重哮喘患者（定义为接受口服皮质类固醇治疗或吸入高剂量皮质类固醇的个体或听诊时有喘息的个体）（见第 3.4 节）和鸡蛋过敏患者（见第3.3).

2.3 LAIV (Flumist®) 在鸡蛋过敏患者中的安全性：与潜在过敏原鼻内给药相关的风险

当独立实验室测量残留卵清蛋白的量时，仅发现非常低的量，范围在每 0.2 毫升剂量 0.00013 至 0.0017 微克之间。 因此，在鼻内疫苗中发现的蛋蛋白含量与在 TVI 中发现的相似。

鉴于 TIV 和 LAIV 之间的给药方式不同（肌肉注射与鼻内注射），强调卵清蛋白吸收的潜在差异及其对过敏反应风险的影响非常重要。 一些研究分析了鼻内给药食物过敏原时的吸收和生理反应。 更具体地说，Clark 等人[16] 在过敏患者中使用鼻内花生激发的方法来评估鼻腔温度的热成像变化。 在他们的双盲刺激研究中，使用 10 µg 灭菌花生提取物进行鼻腔刺激，16 名患者均未出现全身症状。 考虑到 LAIV 中卵清蛋白的量通常低于每剂量 0.24 µg[1]，并且在 Clark 等人的研究中，食物过敏原的理论剂量高出 40 倍，因此过敏反应的风险与对鸡蛋过敏的人群中 LAIV 的使用率似乎非常低。

此外，当将鼻内给药药物的全身吸收与其口服形式进行比较时，它的重要性要小得多[17]。 Ratner 等人[18] 证明，倍氯米松的吸收比鼻内给药时少大约四倍。 真正被吸收的卵清蛋白的量可能明显少于 LAIV 中所含的 0.24 µg。

2.4 Flumist®在哮喘患者中的安全性

与建议所有哮喘患者避免 LAIV 的美国建议不同[19]，加拿大公共卫生署 (PHAC) 的国家免疫咨询委员会 (NACI) 建议在哮喘患者中接种这种疫苗，但严重哮喘患者除外定义为哮喘患者口服皮质类固醇或高剂量吸入皮质类固醇或听诊喘息的哮喘患者[4]。

与美国的建议不同，加拿大卫生部的建议是基于最近的研究。 许多研究已经证明了在中度至重度但稳定的哮喘患者群体中使用 LAIV 的有效性和安全性。 2003 年，Flemming 等人[20] 在 2000 名哮喘儿童和青少年中证明了 LAIV 的疗效更好，哮喘发作率与 TIV 相似。 此外，Redding 等人[21] 在 1997 年对 48 名 9 至 17 岁的中度至重度但稳定的哮喘患者研究了 LAVI 的安全性。 直到第五天评估的用力呼气量 (FEV1) 变化百分比在接种疫苗组和安慰剂组之间相似（0.2% 对 0.4%，p=0.78）。

2.5 流感疫苗的皮内检测

流感疫苗的皮内检测无法检测到鸡蛋过敏患者，这些患者在接种流感疫苗后发生过敏反应的风险更高。 因此，不推荐使用[22]。

3.瞄准

本研究的目的是验证灭活减毒流感疫苗 (Flumist®) 在鸡蛋过敏人群中的临床耐受性。 更具体地说，我们将评估鸡蛋过敏患者在接种 Flumist® 疫苗后 24 小时内发生严重过敏反应的风险。

4.方法

4.1 人口：

4.1.1 案例组

4.1.1.1 纳入标准

2 至 17 岁之间的儿童，已确诊对鸡蛋过敏，并且由于被认为处于高风险或因为他们希望获得针对流感病毒的保护而需要接种流感疫苗。

4.1.1.2 确认鸡蛋过敏

鸡蛋过敏的确认需要一套标准，这些标准根据他们是否曾经吃过鸡蛋而有所不同。

4.1.1.3 已经吃过鸡蛋的患者必须满足以下2个条件：

1. 患者必须在摄入后 60 分钟内出现下列体征或症状之一：

   轻微的症状/症状：

   1) 皮肤瘙痒或轻度荨麻疹（少于 5 个荨麻疹斑块）或红斑 2) 流鼻涕、打喷嚏或鼻塞 3) 瘙痒、红斑、水肿或流泪 4) 咽喉或上颚瘙痒 5) 呼吸困难（非客观化） 6) 呕吐或腹泻

   中度至重度体征/症状：

   1. 面部血管性水肿
   2. 系统性荨麻疹（超过 5 个荨麻疹斑块）
   3. 客观化的呼吸困难或呼吸窘迫
   4. 气喘吁吁的呼吸
   5. 咳嗽
   6. 虚弱或意识水平改变
   7. 所有其他需要使用肾上腺素的反应

2. 在反应后 6 个月内通过以下方法之一确认过敏：

   1. 蛋皮点刺试验阳性（硬结直径 > 3 毫米，大于阴性对照（盐水），在手术后 10 至 15 分钟读数）。
   2. 特定卵子 IgE 水平 >0.35 kIU/L

4.1.1.4 对于从未食用过鸡蛋或含鸡蛋制品或不确定对鸡蛋的临床反应史的患者，必须在反应后 6 个月内通过以下 2 种方法确诊：

1. 阳性蛋皮价格测试和
2. 通过 ImmunoCAP 测量的特定卵子 IgE 水平为：2 岁以下儿童 > 2kIU/L 或 2 岁及以上儿童 > 7kIU/L。

4.1.1.5 排除标准

我们无法为患有以下疾病的患者接种疫苗。 但是，其中一些条件可能是暂时的，因为它们是可逆的。 因此，必须在情况好转的时候进行疫苗接种。

排除标准：

1. 疫苗接种当天哮喘控制不佳，定义为接种疫苗时出现气喘和/或咳嗽，或听诊时出现喘息；
2. 严重哮喘定义为口服皮质类固醇或高剂量吸入皮质类固醇的个体；
3. 体检时出现荨麻疹；
4. 在接种疫苗前 3 至 7 天（分别）使用抗组胺药（第一代或第二代）；
5. 存在中度至重度急性疾病（例如，发烧、烦躁、无法安慰的哭泣、嗜睡、异常疲劳、呕吐、腹泻、苍白、紫绀或出汗）；
6. 免疫功能低下患者和与免疫功能低下患者接触的医护人员。

4.1.2 对照组

将招募 100 名没有鸡蛋过敏史、从未接种过鼻内流感疫苗的人。 这些对照受试者将以允许与过敏患者具有相似年龄分布的方式招募。

4.1.2.1 纳入标准

2 至 17 岁之间没有鸡蛋过敏史且有接种流感疫苗指征的儿童，因为他们被认为有发生并发症的风险或因为他们希望获得针对流感病毒的保护。

4.1.2.2 排除标准

它们与案例组中的相同。 请参阅第 4.1.1.5 节。

4.1.3 患者身份识别

从 10 月开始，将联系过敏患者，告知他们该项目。 这将包括：

1. 过敏症专科医生会亲自联系的已知过敏患者；
2. 已获悉该项目并将被转介的儿科医生和全科医生的患者；
3. 过敏和免疫科将向已知的鸡蛋过敏患者发送一封信，告知他们该项目并邀请他们到诊所预约。 这些患者将通过在过去 24 个月内完成的阳性卵子特异性 IgE 水平列表等进行识别；
4. 根据需要，可以使用书面或电子形式的项目广告。

将在 Ste-Justine 医院的过敏诊所招募对照。 这些患者可能会因过敏而被随访，但不会对鸡蛋过敏。 控件也可以通过社交媒体中的广告或其他服务来招募。

4.2 临床程序

在疫苗接种日，参与者必须遵循以下程序：

1. 一名研究护士将向参与者的父母解释在这个项目的背景下会发生什么。 她会要求患者阅读该项目的同意书。 她会提到接种疫苗后24小时会通过电话进行跟进，询问孩子的临床状况。 接受者必须签署同意书。 如果他们不接受，他们将根据魁北克公共卫生的当前建议使用 TIV 接种疫苗。
2. 在我们服务的临床方法的背景下，父母将填写一份关于他们孩子鸡蛋过敏临床史的自动问卷。 完成此问卷大约需要 15 分钟。 过敏症专家将与父母核实答案，并在接种疫苗前至多 30 分钟对孩子进行检查，包括皮肤检查和肺部听诊。 对于对照受试者，体格检查也将由诊所的过敏症专科医生完成。
3. 对于鸡蛋过敏的儿童，如果最新值超过 6 个月或没有充分记录，则将进行临床重新评估（皮肤点刺试验和 ImmunoCap 的鸡蛋特异性 IgE 水平）。 该测试大约需要 15 分钟。

4. 使用的疫苗将是活的减毒流感疫苗 (LAIV)，即 AstraZeneca 的 Flumist®。 由于 LAIV 中的鸡蛋过敏原（卵清蛋白）含量与肌内注射疫苗相当，并且 TIV 的过敏反应风险已被证明在单剂量注射时非常低，鼻内注射疫苗 Flumist® 将由护士或医生按照制造商的建议，将 0.2 毫升的单剂鼻内给药。 接种疫苗后将进行 60 分钟的观察期。 我们将在接种疫苗 60 分钟后检查孩子，如果孩子、家长或工作人员怀疑有过敏反应或不良反应，我们会随时检查。

   疫苗接种后的等待时间将在护士的监督下在过敏诊所的候诊室进行。 如果家长和孩子出现以下任何一种表现，我们会要求家长和孩子通知医生或护士：红斑、瘙痒、皮疹、打喷嚏、流鼻涕、流泪、鼻塞、变声、咳嗽、呼吸困难、呼吸嘈杂、苍白、虚弱、呕吐或腹泻。 我们将请他们就任何其他反应或有关状态向研究团队成员提出建议。

5. 临行前，家长会被问及有无过敏症状。

   如果发生反应，将根据过敏症专家或监督医生的决定进行治疗。 将进行疫苗接种的过敏诊所配备了治疗过敏反应的必要材料，即肾上腺素、口服和注射用苯海拉明、吸入沙丁胺醇、口服和静脉注射皮质类固醇和氧气。

6. 电话跟进

   所有家长都会收到一个紧急电话号码，以便在接种疫苗后 24 小时内发生过敏反应时联系。 这将是项目首席研究员 Anne Des Roches 博士的联系信息，如果她不在，则将是随叫随到的过敏症专家的联系信息。 此外，该电话号码还将提供给 Ste-Justine 医院的电话接线员，他们可以致电 Des Roches 医生或随叫随到的过敏症专科医生。 她（或他）将评估患者的双相反应或延迟反应，或者根据情况让患者到过敏门诊或转诊到急诊室。 如果出现严重的延迟反应，建议家长首先联系紧急服务。

   第二天将打电话给父母，询问是否存在可能在接种疫苗后 24 小时内出现的任何过敏表现。

   4.2.1 第二剂

   从未接种过三价季节性流感疫苗且对第一剂耐受的 2 至 8 岁儿童将受邀在 1 个月后进行第二次预约以接受加强剂。 第二次给药后将进行 15 分钟的观察期。

   4.3 样本量

   由于这是一个试点项目，我们的目标是招募 100 名鸡蛋过敏患者和 100 名对照患者。 根据结果​​，稍后可以对大量鸡蛋过敏患者进行多中心研究。

   4.4 主要结果和统计分析

   主要结果将是使用 LAIV 接种流感疫苗后出现过敏反应。 过敏反应将根据 Brighton Collaboration 标准定义，Brighton Collaboration 标准是一个标准化定义疫苗副作用标准的国际组织 [23]。

   次要结果将是出现第 4.1.1.3 节中描述的所有过敏表现 接种流感疫苗后 24 小时内。

   我们将使用精确的 Fisher 检验比较出现过敏症状的患者和对照的比例。 我们将使用 Clopper-Pearson 精确方法估计过敏反应的风险及其 95% 置信区间。

   4.5 研究的时间安排和监督

   这项研究将在 6 个月内进行，即从 2013 年 10 月到 2014 年 3 月，这与流感疫苗接种期相对应。

   与过敏反应有关的数据分析将由研究的主要研究者定期汇编。

   研究过程中有下列情形之一的，研究终止：

   • 如果孩子出现致命或几乎致命的反应；

   • 如果超过 2% 的儿童出现需要给予肾上腺素的反应。

     5. 研究的风险和收益

   对于需要流感疫苗的鸡蛋过敏患者，参与本研究的风险是在接种 Flumist® 疫苗后发生过敏反应的风险。

   虽然鼻塞、流鼻涕和咳嗽是接种该疫苗的患者中最常见的副作用，但如果发生过敏反应，则可能表现为更重要的鼻部症状（充血、流鼻涕、瘙痒、打喷嚏、水肿），以及口腔症状症状或全身症状，伴有瘙痒症、荨麻疹、喘息，或者在严重的情况下，低血压、喉咙肿胀或紧绷和/或呼吸困难。 过敏反应也可能表现为恶心、腹痛和/或突然呕吐。 在整个过程中以及在这些症状出现后的一小时内，将密切监测患者。 如果需要，他们将由研究医生会诊，他们将评估抗组胺药、肾上腺素、皮质类固醇的需求，或者谁将制定专门技术来维持重要功能。 考虑到疫苗中鸡蛋含量低，发生严重反应的风险可能非常低。

   对于对照组，参加这项研究没有额外的医疗风险，因为他们将以与未参加研究时相同的方式接种季节性流感疫苗，并且不需要任何补充程序，除了60 分钟的观察期、接种后 24 小时的后续电话和简短的医疗问卷。

   除了对疫苗反应进行更严格的观察外，对照组不会因参与本研究而获得任何直接益处。 对于病例参与者，鼻内流感疫苗将使他们获得比接种 TIV 更好的针对季节性流感疫苗的保护。

   此外，如果获得的结果证实 FluMist ®在鸡蛋过敏患者中的安全性，这将使医疗保健专业人员对鸡蛋过敏患者接种疫苗的安全性感到放心。 从长远来看，这将允许对鸡蛋过敏的患者接受 LAIV，而不是仅限于 TIV。

   6. 正在调查的药物 AstraZeneca 生产的 FluMist® 疫苗将在制造商设定的特定储存条件下由国家公共卫生研究所提供并运送至 Ste-Justine 医院。 疫苗将在 Ste-Justine 研究中心的制造商要求的条件下进行，由主要研究者负责。 Ste-Justine 研究中心配备了带温度控制监视器的冰箱，可以验证所有温度变化，然后可以将这些变化报告给首席研究员。 疫苗将储存在安全可靠的环境中。 有关疫苗到达、接种剂量和疫苗退回或销毁（如有必要）的信息将被记录在案。

   7. 数据保护

   从这项研究中收集的数据将被匿名化并输入到 Excel 数据库中。 该数据库将保存在 Ste-Justine 计算机上，只能由研究团队访问。 该计算机受用户名和密码保护，位于上锁的办公室内。

   8. 药物不良反应报告 本研究中，严重不良反应的报告将适用加拿大法规。 对于在加拿大临床试验中使用的药物，只有严重和意外的不良反应必须迅速报告给加拿大卫生部。

   在临床试验期间观察到的严重但预期的不良反应和严重的治疗事件，但不认为是相关产品的次要事件，无论是否预期，都不需要加快报告。

   在以下情况下将完成报告：

   - 在知道情况后的 15 天内，如果影响不是致命的但使患者的生命处于危险之中；

   - 在知道情况、死亡或影响可能危及患者生命的情况后的 7 天内尽快；

   • 在加拿大卫生部收到不利影响通知后的 8 天内，一份包含对影响和发现的重要性的估计的详细报告。

   每个需要加速申报的不良反应案例都将进行单独的申报，其中包含加拿大卫生部指南/ICH E2A 中要求的所有要素：临床安全数据管理：加速报告的定义和标准。

   有关药物无害性的数据将在持续过程中传达给研究伦理委员会。

   9.数据安全委员会的监督

   监控所收集数据安全性的委员会应由未参与本协议制定的专业人员组成。 应遵守加拿大卫生部制定的规定。

   该委员会的主要职责如下：

   1. 定期召开会议（大约每 2 个月一次或必要时更长）以评估有关安全性、研究管理和招募进度的研究结果。
   2. 详细阐述关于继续、修改或停止研究的建议。
   3. 以评价编严重不良反应。

   10. 伦理 不想签署同意书的父母可以按照魁北克公共卫生部推荐的常规临床方案为他们的孩子接种 TIV 疫苗。

   信息和同意书将向对照组解释他们必须在接种疫苗后在诊所停留更长的时间，然后通常需要（60 分钟对 15 分钟），并且他们必须填写一份简短的医疗问卷，因为以及接听后续电话。

   通过在配备所有必要材料和人员以快速应对过敏反应、快速进入急诊室和密切观察的中心提供疫苗接种，将确保患者的安全。

   问卷将仅由编号标识，并且数据库中仅使用此编号以确保机密性。

   11. 时间表

   2013 年 6 月提交给伦理委员会

   2013 年 10 月 30 日开始接种疫苗

   12. 参考文献：可应要求提供