Klinische tolerantie voor een levend verzwakt vaccin tegen griep (Flumist®) bij een populatie die allergisch is voor eieren

TITEL: Klinische tolerantie van een levend, verzwakt griepvaccin (FluMist®) in het kader van griepimmunisatie in een populatie van ei-allergische kinderen: een proefproject. Protocol #: FluMist240713.

1. INVOERING

   In Canada is het griepvaccin geïndiceerd voor alle kinderen tussen 6 en 23 maanden oud. Epidemiologische en klinische studies hebben aangetoond dat deze kinderen een hoger risico lopen op complicaties en vaker in het ziekenhuis moeten worden opgenomen als gevolg van griep. Trivalente geïnactiveerde griepvaccins (TIV), die intramusculair worden toegediend, worden al lang gebruikt voor preventieve vaccinatie bij deze populatie. FluMist® is een levend verzwakt griepvaccin (LAIV) dat intranasaal wordt toegediend en dat sinds 2010 is goedgekeurd voor gebruik in Canada[1]. Naast het vermijden van het ongemak en de angst met betrekking tot intramusculaire vaccins, biedt FluMist® een betere bescherming tegen griep dan de TIV. De Canadian National Advisory Committee on Immunization (NACI) beveelt het preferentieel gebruik van LAIV boven TIV aan voor griepimmunisatie bij kinderen van 24 maanden en ouder. Bovendien wordt het gebruik van LAIV begunstigd door kinderen met een chronische ziekte en kinderen die lijden aan niet-ernstige astma [2].

   Het griepvaccin wordt vervaardigd uit kippenei-embryo's en bevat als zodanig minimale resthoeveelheden ovalbumine (ei-eiwit). Bij patiënten met een ei-allergie hebben talloze klinische onderzoeken aangetoond dat de toediening veilig is met zeer weinig risico op anafylactische reactie. Daarom is ei-allergie niet langer een contra-indicatie voor het ontvangen van TIV en kunnen deze patiënten dit vaccin nu zonder verdere voorzorgsmaatregelen krijgen in CLSC's en dokterspraktijken [3,4]. Er zijn geen studies over de veiligheid van LAIV-toediening bij ei-allergische patiënten. Aangezien ei-allergische patiënten vaak andere atopische comorbiditeiten hebben, zoals astma, is de verhoogde bescherming tegen griep die kan worden bereikt met LAIV wenselijk. Het ei-eiwitgehalte in LAIV is vergelijkbaar met dat in TIV en de toediening ervan is eerder intranasaal dan systemisch. Daarom is het redelijk om te veronderstellen dat LAIV-toediening bij ei-allergische patiënten net zo veilig is als TIV-toediening in dezelfde populatie. Maar voordat LAIV wordt aanbevolen bij patiënten die allergisch zijn voor eieren, is een onderzoek naar de veiligheid ervan in deze populatie essentieel.

   1.1 Gebruik van eieren bij de productie van griepvaccins

   Omdat virussen obligate intracellulaire parasieten zijn, moeten vaccins tegen virussen worden geproduceerd met behulp van menselijke of dierlijke cellen. Griepvaccins die momenteel in Canada worden gebruikt, worden geproduceerd door het virus zich te laten vermenigvuldigen in kippenei-embryo's. Ondanks rigoureuze zuiveringsprocessen bevatten deze vaccins, waaronder Flumist®, nog steeds lage resthoeveelheden ovalbumine (ei-eiwit). De hoeveelheid overgebleven ovalbumine verschilt, soms aanzienlijk, tussen de verschillende commerciële griepvaccins die in Canada verkrijgbaar zijn, maar ook tussen verschillende partijen van hetzelfde vaccin [3]. Hoewel fabrikanten ervoor moeten zorgen dat de griepvaccins die bestemd zijn voor de Canadese markt niet meer dan 0,24 µg/dosis residueel ovalbumine bevatten[ ], zijn ze niet verplicht om de uiteindelijke hoeveelheid bekend te maken. Om deze reden bestaat er nog steeds een theoretisch risico op anafylaxie of overgevoeligheid bij ei-allergische patiënten. Het reële risico op een anafylactische reactie na een intramusculaire griepvaccinatie bij een ei-allergische patiënt is echter vrij laag[1].

   1.2 Prevalentie en klinische presentatie van ei-allergie

   Ei-allergie is een van de meest voorkomende voedselallergieën[6]. Studies hebben aangetoond dat 1 tot 2% van de jonge kinderen allergisch kan zijn voor eieren, wat neerkomt op ongeveer 800 kinderen in de leeftijdsgroep van 12 tot 23 maanden in Quebec[7,8]. Deze allergie wordt vaak gediagnosticeerd rond de leeftijd van 18 maanden, wanneer ei in het dieet van het kind wordt geïntroduceerd. Bijna de helft van de ei-allergische kinderen wordt geïdentificeerd rond de leeftijd van 10 maanden[9,10]. We schatten dat deze allergie bij 66% van de allergische kinderen op 5-jarige leeftijd volledig zal zijn verdwenen en op 7-jarige leeftijd bij 75%[11,12]. In de laatste decennia lijkt de duur van overgevoeligheid voor eieren te zijn toegenomen tot de late kindertijd en soms tot in de adolescentie[13]. Aanhoudende ei-allergie tot in de volwassenheid is zeldzaam. Aanhoudende ei-allergie blijft in wezen een pediatrisch probleem. We kunnen daarom schatten dat er in Quebec meer dan 3000 ei-allergische kinderen tussen 1 en 9 jaar oud zijn.

   De klinische presentatie van ei-allergie varieert aanzienlijk. De tekenen en symptomen van IgE-gemedieerde allergische reacties kunnen veel systemen treffen en kunnen een variabele intensiteit hebben, variërend van mild tot ernstig. Symptomen kunnen optreden binnen enkele minuten tot enkele uren na inname van een product dat eieren bevat, maar de meeste allergische reacties treden op binnen 30 minuten na contact[9]. De incidentie van ernstige allergische reacties (anafylaxie) op eieren is zeldzaam. We schatten dat 7 tot 10% van alle verklaarde anafylactische reacties te wijten is aan ei-eiwit[14].

2. VEILIGHEID VAN VACCINS BIJ EI-ALLERGISCHE PATIËNTEN

2.1 Veiligheid van het griepvaccin bij ei-allergische patiënten

In 1976 werd een uitbraak van varkens H1N1 influenza A waargenomen in rekruteringskampen van het Amerikaanse leger in Fort Dix, New Jersey. Ondanks dat deze uitbraak relatief beperkt bleef tot rekruteringskampen, voerden de Amerikaanse gezondheidsautoriteiten bij de algemene bevolking een massale vaccinatiecampagne tegen deze griepstam uit. Voordat abrupt werd gestopt vanwege een toename van het aantal gevallen van het Guillain-Barre-syndroom, waren meer dan 48 miljoen mensen gevaccineerd tegen deze ziekte. Naast de massale vaccinatiecampagne had de CDC een nationaal bewakingsprogramma voor bijwerkingen na vaccinatie geïmplementeerd en had slechts 11 gevallen van anafylaxie na vaccinatie geregistreerd. Geen van deze gevallen deed zich voor bij ei-allergische patiënten. We zijn ons echter niet bewust van het aantal gevaccineerde mensen met een ei-allergie, wat de reikwijdte van de waargenomen resultaten beperkt.

Studies die daarna werden afgerond bij kinderen die allergisch waren voor eieren, toonden aan dat dit vaccin veilig kon worden toegediend. Een overzicht van de literatuur van 27 studies vóór 2012 (tabel 1) bestaande uit 4172 ei-allergische patiënten gevaccineerd met TVI werd gepubliceerd door onze groep [3]. Bij deze patiënten werden geen gevallen van ernstige allergische reacties waargenomen. De meest voorkomende waargenomen allergische reacties waren mild (lokaal erytheem, lokale of distale urticaria, licht piepende ademhaling), hoewel 1 patiënt gegeneraliseerde urticaria vertoonde.

Sindsdien zijn er enkele andere studies over dit onderwerp gepubliceerd. Meer specifiek toonde de studie van Greemhawt et al [15] via retrospectieve en prospectieve cohorten de veiligheid aan van TIV-vaccinatie met een enkele dosis bij ernstig ei-allergische patiënten.

Ten slotte heeft een multicenter studie uitgevoerd door onze groep gedurende 5 griepvaccinseizoenen een betere inschatting van het risico op een allergische reactie mogelijk gemaakt. Vierhonderdzevenenvijftig doses trivalent geïnactiveerd griepvaccin werden toegediend aan 367 patiënten, van wie er 132 (153 doses) een ernstige allergische reactie op eieren meldden[4]. Vier patiënten meldden mogelijke milde reacties secundair aan eerdere griepvaccins (1 urticaria, 2 braken en 1 eczeem), maar tijdens het onderzoek werden geen ernstige allergische reacties waargenomen. Dertien patiënten ontwikkelden milde, allergisch lijkende symptomen in de 24 uur na toediening van het vaccin, maar geen van de 367 patiënten ontwikkelde een anafylactische reactie. Met behulp van een betrouwbaarheidsinterval van 95% (Clopper-Pearson exact BI) konden we met de verkregen resultaten van deze studie een risico op anafylaxie inschatten tussen 0 en 0,08% (0 tot 1 op 1250 doses) voor de wereldwijde populatie van ei-allergische patiënten en tussen 0 en 0,62% (0 tot 1 op 161 doses) voor patiënten met een voorgeschiedenis van een ernstige allergische reactie op eieren.

Na deze studie werd het Quebec immunisatieprotocol (PIQ) gewijzigd en staat nu de toediening van het griepvaccin toe aan ei-allergische patiënten in een enkele dosis en in gebruikelijke vaccinatiecentra. Sinds deze wijzigingen zijn doorgevoerd in de PIQ, zijn er geen gevallen van anafylaxie of overlijden gemeld in deze populatie.

2.2 Veiligheid van LAIV (Flumist®)

Twee formuleringen van FluMist® zijn wereldwijd bestudeerd: een bevroren (0,5 ml/dosis) en een gekoelde (0,2 ml/dosis). Deze 2 formuleringen zijn geproduceerd uit dezelfde virusstammen en hebben een vergelijkbare mate van klinische werkzaamheid. Alleen de gekoelde formulering (0,2 ml/dosis) is echter goedgekeurd voor gebruik in Canada.

FluMist® is samengesteld uit verzwakte virussen die zich niet kunnen vermenigvuldigen bij de temperatuur van het neusslijmvlies. De meest gemelde bijwerkingen zijn verstopte neus en rinorroe.

Aangezien mensen die dit vaccin krijgen het virus in de dagen na vaccinatie kunnen uitscheiden via hun neusslijmvlies, wordt aanbevolen dit vaccin te vermijden bij immuungecompromitteerde patiënten en gezondheidswerkers die in contact komen met immuungecompromitteerde patiënten. Bovendien wordt aanbevolen dit vaccin te vermijden bij patiënten met ernstig astma (gedefinieerd als iemand die orale corticosteroïden krijgt of hoge doses inhalatiecorticosteroïden krijgt of een persoon met piepende ademhaling bij auscultatie) (zie rubriek 3.4) en ei-allergische patiënten (zie rubriek 3.3).

2.3 Veiligheid van LAIV (Flumist®) bij ei-allergische patiënten: risico geassocieerd met een potentieel allergeen dat intranasaal wordt toegediend

Toen de hoeveelheid overgebleven ovalbumine werd gemeten door onafhankelijke laboratoria, werden slechts zeer kleine hoeveelheden gevonden, variërend van 0,00013 tot 0,0017 µg per dosis van 0,2 ml. De hoeveelheid ei-eiwit die in het intranasale vaccin wordt aangetroffen, is daarom vergelijkbaar met die in de TVI.

Gezien de verschillende wijze van toediening tussen de TIV en de LAIV (intramusculair versus intranasaal), is het belangrijk om de potentieel verschillende absorptie van ovalbumine en de impact ervan op het risico op een allergische reactie te onderstrepen. Sommige onderzoeken hebben de absorptie en de fysiologische respons geanalyseerd wanneer een voedselallergeen intranasaal wordt toegediend. Meer specifiek gebruikten Clark et al[16] de methode van intranasale pinda-provocatie bij allergische patiënten om de thermografische veranderingen in de neustemperatuur te evalueren. In hun dubbelblinde provocatiestudie werd 10 µg gesteriliseerd pinda-extract gebruikt voor een nasale provocatie en van de 16 patiënten vertoonde geen enkele systemische symptomen. Rekening houdend met het feit dat de hoeveelheid ovalbumine in LAIV gewoonlijk minder is dan 0,24 µg per dosis[1], en dat de theoretische dosis voedselallergeen 40 keer hoger is in de studie van Clark et al, is het risico op een allergische reactie geassocieerd met de toediening van LAIV in een ei-allergische populatie lijkt erg laag.

Bovendien, wanneer de systemische absorptie van intranasaal toegediende medicijnen wordt vergeleken met hun orale vorm, is het veel minder belangrijk [17]. Ratner et al[18] toonden aan dat de absorptie van beclomethason ongeveer vier keer minder was dan bij intranasale toediening. De hoeveelheid ovalbumine die echt zal worden opgenomen, is waarschijnlijk aanzienlijk minder dan 0,24 µg in de LAIV.

2.4 Veiligheid van Flumist® bij astmapatiënten

In tegenstelling tot Amerikaanse aanbevelingen die suggereren om LAIV bij alle astmapatiënten te vermijden [19 ], beveelt de National Advisory Committee on Immunization (NACI) van de Public Health Agency of Canada (PHAC) dit vaccin aan bij astmapatiënten, behalve degenen met ernstige astma, gedefinieerd als astmatische personen. op orale corticosteroïden of op hoge doses inhalatiecorticosteroïden of astmatische personen met piepende ademhaling bij auscultatie [4].

In tegenstelling tot de Amerikaanse aanbevelingen zijn de aanbevelingen van Health Canada gebaseerd op recentere onderzoeken. Veel onderzoeken hebben de werkzaamheid en veiligheid aangetoond van het gebruik van LAIV in een populatie van matig tot ernstig maar stabiele astmapatiënten. In 2003 toonden Flemming et al[20] bij 2000 astmatische kinderen en adolescenten een betere werkzaamheid van LAIV aan, evenals een astma-exacerbatiepercentage vergelijkbaar met TIV. Bovendien bestudeerden Redding et al[21] de veiligheid van LAVI in 1997 bij 48 patiënten tussen 9 en 17 jaar oud met matige tot ernstige maar stabiele astma. Het percentage verandering in geforceerd expiratoir volume (FEV1) geëvalueerd tot de vijfde dag was vergelijkbaar tussen de gevaccineerde en de placebogroep (0,2% versus 0,4%, p=0,78).

2.5 Intradermisch testen met het griepvaccin

Intradermische testen met het griepvaccin detecteren geen ei-allergische patiënten die een groter risico lopen op het ontwikkelen van een allergische reactie na toediening van het griepvaccin. Daarom wordt het gebruik ervan niet aanbevolen[22].

3. DOEL

Het doel van deze studie is om de klinische tolerantie van het geïnactiveerde, verzwakte griepvaccin (Flumist®) in een ei-allergische populatie te verifiëren. Meer specifiek zullen we het risico op ernstige allergische reacties in de 24 uur na vaccinatie met Flumist® inschatten bij patiënten die allergisch zijn voor eieren.

4. METHODEN

4.1 Bevolking:

4.1.1 Casusgroep

4.1.1.1 Inclusiecriteria

Kinderen tussen 2 en 17 jaar met een bevestigde ei-allergie en voor wie het griepvaccin geïndiceerd is omdat ze een hoog risico lopen of omdat ze bescherming wensen tegen het griepvirus.

4.1.1.2 Bevestiging van een ei-allergie

Bevestiging van een ei-allergie vereist een reeks criteria die variëren afhankelijk van het feit of ze ooit eieren hebben gegeten of niet.

4.1.1.3 Patiënten die al eieren hebben gegeten, moeten aan de volgende 2 voorwaarden voldoen:

1. Patiënten moeten in de 60 minuten na inname een van de onderstaande tekenen of symptomen hebben ervaren:

   Milde zang/symptomen:

   1) Huidpruritus of milde urticaria (minder dan 5 urticariële plaques) of erytheem 2) Rhinorroe, niezen of verstopte neus 3) Pruritis, erytheem, oedeem of tranenvloed 4) Keel- of gehemeltepruritus 5) Kortademigheid (niet geobjectiveerd) 6) Braken of diarree

   Matige tot ernstige tekenen/symptomen:

   1. Gezichtsangio-oedeem
   2. Systemische urticaria (meer dan 5 urticariële plaques)
   3. Geobjectiveerde kortademigheid of ademnood
   4. Piepende ademhaling
   5. Hoest
   6. Zwakte of veranderd bewustzijnsniveau
   7. Alle andere reacties die toediening van epinefrine vereisen

2. bevestiging van de allergie door een van de volgende methoden binnen 6 maanden na de reactie:

   1. een positieve eierhuidpriktest (diameter van verharding > 3 mm meer dan de negatieve controle (zoutoplossing) die 10 tot 15 minuten na de procedure wordt afgelezen).
   2. een specifiek ei-IgE-niveau >0,35 kIU/L

4.1.1.4 Bij patiënten die nooit eieren of ei-bevattende producten hebben geconsumeerd of met een onzekere klinische geschiedenis van reactie op eieren, moet de diagnose binnen 6 maanden na de reactie op de volgende 2 manieren worden bevestigd:

1. een positieve eierhuidpriktest en
2. een specifiek ei-IgE-niveau gemeten door ImmunoCAP van: > 2kIU/L bij kinderen jonger dan 2 jaar of > 7kIU/L bij kinderen van 2 jaar en ouder.

4.1.1.5 Uitsluitingscriteria

We konden patiënten met de volgende aandoeningen niet vaccineren. Sommige van deze aandoeningen kunnen echter tijdelijk zijn omdat ze omkeerbaar zijn. Daarom moet er gevaccineerd worden op een moment dat de situatie verbeterd is.

Uitsluitingscriteria:

1. slecht onder controle gebracht astma op de dag van vaccinatie, gedefinieerd door de aanwezigheid van piepende ademhaling en/of hoesten op het moment van vaccinatie of piepende ademhaling bij auscultatie;
2. ernstig astma gedefinieerd als een persoon die orale corticosteroïden gebruikt of hoge doses inhalatiecorticosteroïden;
3. de aanwezigheid van een urticariële uitslag bij lichamelijk onderzoek;
4. het gebruik van antihistaminica (eerste of tweede generatie) 3 tot 7 dagen (respectievelijk) vóór vaccinatie;
5. de aanwezigheid van een matige tot ernstige acute ziekte (met bijvoorbeeld koorts, prikkelbaarheid, ontroostbaar huilen, lethargie, abnormale vermoeidheid, braken, diarree, bleekheid, cyanose of zweten);
6. immuungecompromitteerde patiënten en gezondheidswerkers die in contact komen met immuungecompromitteerde patiënten.

4.1.2 Controlegroep

100 personen zonder een voorgeschiedenis van ei-allergie, die nooit het intranasale griepvaccin hebben gekregen, zullen worden aangeworven. Deze controlepersonen zullen worden geworven op een manier die een vergelijkbare leeftijdsverdeling mogelijk maakt voor de allergische patiënten.

4.1.2.1 Inclusiecriteria

Kinderen tussen 2 en 17 jaar zonder voorgeschiedenis van ei-allergie en voor wie er een indicatie is voor het griepvaccin omdat ze risico lopen op complicaties of omdat ze bescherming wensen tegen het griepvirus.

4.1.2.2 Uitsluitingscriteria

Ze zijn dezelfde als in de casusgroep. Zie paragraaf 4.1.1.5.

4.1.3 Identificatie van patiënten

Allergische patiënten zullen vanaf oktober gecontacteerd worden om hen te informeren over dit project. Dit omvat:

1. Bekende allergische patiënten die door hun allergoloog zelf gecontacteerd zullen worden;
2. Patiënten van kinderartsen en huisartsen die op de hoogte zijn gebracht van het project en zullen zijn doorverwezen;
3. De afdeling allergie en immunologie zal bekende ei-allergische patiënten een brief sturen waarin ze op de hoogte worden gebracht van het project en hen uitnodigen voor een afspraak in de kliniek. Deze patiënten zullen onder andere worden geïdentificeerd aan de hand van lijsten met positieve eispecifieke IgE-waarden die in de afgelopen 24 maanden zijn uitgevoerd;
4. Indien nodig kan een advertentie voor het project, in geschreven media of elektronisch, worden gebruikt.

Controles zullen worden aangeworven in de allergiekliniek van het Ste-Justine-ziekenhuis. Deze patiënten kunnen worden gevolgd voor allergieën, maar zullen geen ei-allergie hebben. Controles kunnen ook worden geworven door advertenties op sociale media of door andere diensten.

4.2 Klinische procedures

Op de vaccinatiedag dienen deelnemers onderstaande procedure te volgen:

1. Een onderzoeksverpleegkundige zal aan de ouders van de deelnemers uitleggen wat er in het kader van dit project te verwachten is. Ze zal de patiënten vragen het toestemmingsformulier voor het project te lezen. Zij vermeldt dat er 24 uur na de vaccinatie telefonisch contact zal zijn om te vragen naar de klinische toestand van het kind. Degenen die akkoord gaan, moeten het toestemmingsformulier ondertekenen. Als ze niet accepteren, worden ze gevaccineerd met TIV volgens de huidige aanbeveling van de volksgezondheid in Quebec.
2. In het kader van de klinische aanpak van onze dienst vullen ouders een automatisch ingevulde vragenlijst in over de klinische geschiedenis van de eierallergie van hun kind. Het invullen van deze vragenlijst duurt ongeveer 15 minuten. De allergoloog verifieert de antwoorden met de ouders en onderzoekt het kind inclusief huidonderzoek en longauscultatie uiterlijk 30 minuten vóór de vaccinatie. Voor de controlepersonen wordt het lichamelijk onderzoek ook gedaan door de allergoloog in de kliniek.
3. Voor kinderen met een ei-allergie zal een klinische herwaardering (huidpriktest en ei-specifieke IgE-waarden door ImmunoCap) worden uitgevoerd als de laatste waarden meer dan 6 maanden oud zijn of als ze niet voldoende gedocumenteerd zijn. Deze test duurt ongeveer 15 minuten.

4. Het gebruikte vaccin is het levende, verzwakte griepvaccin (LAIV), d.w.z. Flumist® van AstraZeneca. Aangezien het gehalte aan eierallergeen (ovalbumine) in LAIV vergelijkbaar is met het intramusculair toegediende vaccin en omdat is aangetoond dat het risico op een allergische reactie met TIV zeer laag is bij toediening in een enkele dosis, zal het intranasale vaccin Flumist® worden toegediend door de verpleegkundige of arts in een enkele dosis van 0,2 ml intranasaal, zoals aanbevolen door de fabrikant. Na deze vaccinatie volgt een observatieperiode van 60 minuten. We onderzoeken het kind 60 minuten na vaccinatie en op elk moment als het kind, de ouder of het personeel een allergische reactie of bijwerking vermoedt.

   De wachttijd na de vaccinatie vindt plaats in de wachtkamer van de allergiekliniek onder toezicht van een verpleegkundige. We zullen de ouders en het kind vragen om de arts of de verpleegkundige te informeren als ze een van de volgende verschijnselen waarnemen: erytheem, jeuk, huiduitslag, niezen, loopneus, tranen, neusverstopping, stemverandering, hoesten, moeite met ademhalen, luidruchtige ademhaling, bleekheid, zwakte, braken of diarree. We zullen hen vragen om ook de leden van het onderzoeksteam op de hoogte te stellen van eventuele andere reacties of verontrustende toestanden.

5. Voor vertrek worden de ouders ondervraagd over de aanwezigheid van allergische symptomen.

   Als er een reactie optreedt, wordt deze behandeld op basis van de beslissing van de allergoloog of de toezichthoudende arts. De allergiekliniek waar de vaccinatie zal plaatsvinden, is uitgerust met het nodige materiaal om een ​​allergische reactie te behandelen, d.w.z. epinefrine, orale en injecteerbare difenhydramine, geïnhaleerde salbutamol, orale en intraveneuze corticosteroïden en zuurstof.

6. Telefonische opvolging

   Alle ouders krijgen binnen 24 uur na vaccinatie een noodtelefoonnummer waarmee ze contact kunnen opnemen in geval van een allergische reactie. Dit zijn de contactgegevens van de hoofdonderzoeker van het project, dr. Anne Des Roches, of de dienstdoende allergoloog als ze afwezig is. Bovendien wordt het telefoonnummer ook meegedeeld aan de telefonistes van het Ste-Justine Ziekenhuis die Dr. Des Roches of de dienstdoende allergoloog kunnen bellen. Zij (of hij) zal de patiënt evalueren op een bifasische reactie of op een vertraagde reactie of kan de patiënt naar de allergiekliniek laten komen of de patiënt doorverwijzen naar de afdeling spoedeisende hulp, afhankelijk van de situatie. Ouders wordt geadviseerd om eerst contact op te nemen met de hulpdiensten als er een ernstige vertraagde reactie is.

   Ouders worden de volgende dag gebeld om te informeren naar de aanwezigheid van een allergische manifestatie die binnen 24 uur na vaccinatie zou kunnen zijn opgetreden.

   4.2.1 Tweede dosis

   Kinderen tussen 2 en 8 jaar die nog nooit een trivalent seizoensgriepvaccin hebben gekregen en die de eerste dosis hebben verdragen, worden 1 maand later uitgenodigd voor een tweede afspraak voor een boosterdosis. De tweede dosis wordt gevolgd door een observatieperiode van 15 minuten.

   4.3 Steekproefomvang

   Aangezien dit een proefproject is, streven we ernaar om 100 ei-allergische patiënten en 100 controlepatiënten te rekruteren. Volgens de resultaten zou op een later tijdstip een multicenter onderzoek bij een groot aantal ei-allergische patiënten kunnen worden uitgevoerd.

   4.4 Primaire uitkomst en statistische analyse

   Het primaire resultaat is de aanwezigheid van anafylactische reacties na griepvaccinatie met LAIV. Een anafylactische reactie zal worden gedefinieerd volgens de Brighton Collaboration-criteria, een internationale organisatie die de criteria standaardiseert die de bijwerkingen van vaccins definiëren[23].

   Secundaire uitkomsten zijn de aanwezigheid van alle allergische manifestaties zoals beschreven in paragraaf 4.1.1.3 binnen 24 uur na griepvaccinatie.

   We zullen het percentage patiënten en controles met allergische symptomen vergelijken met behulp van de exacte Fisher-test. We zullen het risico op anafylaxie en het 95% betrouwbaarheidsinterval schatten met behulp van de Clopper-Pearson exacte methode.

   4.5 Planning en bewaking van het onderzoek

   Deze studie zal worden uitgevoerd over een periode van 6 maanden, d.w.z. van oktober 2013 tot maart 2014, wat overeenkomt met de griepvaccinatieperiode.

   Een analyse van de gegevens met betrekking tot de anafylactische reactie zal regelmatig worden samengesteld door de hoofdonderzoeker van de studie.

   Het onderzoek stopt als een van de volgende situaties zich tijdens het onderzoek voordoet:

   • als een kind een fatale of bijna fatale reactie ontwikkelt;

   • als meer dan 2% van de kinderen reacties ontwikkelt die toediening van epinefrine vereisen.

     5. Risico's en voordelen van het onderzoek

   Voor ei-allergische patiënten die het griepvaccin wensen, is het risico van deelname aan deze studie het risico op het ontwikkelen van een allergische reactie na Flumist®-vaccinatie.

   Hoewel neusverstopping, rinorroe en hoesten de meest gemelde bijwerkingen zijn bij patiënten die dit vaccin krijgen, kan een allergische reactie zich manifesteren als belangrijkere neussymptomen (verstopping, rinorroe, pruritus, niezen, oedeem), evenals orale symptomen of systemische symptomen, gepaard gaand met jeuk, netelroos, piepende ademhaling of, in ernstige gevallen, hypotensie, opgezette of benauwde keel en/of moeite met ademhalen. Een allergische reactie kan zich ook uiten in de vorm van misselijkheid, buikpijn en/of plotseling braken. Patiënten zullen tijdens de hele procedure nauwlettend worden gevolgd, evenals in het uur erna voor het optreden van deze symptomen. Indien nodig zullen ze worden gezien door de onderzoeksarts die de behoefte aan antihistaminica, epinefrine, corticosteroïden zal evalueren of die gespecialiseerde technieken zal instellen om vitale functies te behouden. Het risico op een ernstige reactie is waarschijnlijk erg laag gezien het lage gehalte aan eieren in het vaccin.

   Voor de controlegroep is er geen extra medisch risico verbonden aan deelname aan dit onderzoek, aangezien zij het seizoensgriepvaccin op dezelfde manier zullen krijgen als wanneer zij niet aan het onderzoek zouden deelnemen en er geen aanvullende procedure nodig zal zijn, behalve een observatieperiode van 60 minuten, een vervolgtelefoontje 24 uur na vaccinatie en een korte medische vragenlijst.

   Afgezien van een strengere observatie voor reacties op het vaccin, zullen controles geen directe voordelen ondervinden van hun deelname aan deze studie. Voor de casusdeelnemers zal het intranasale griepvaccin hen in staat stellen een betere bescherming tegen het seizoensgriepvaccin te krijgen dan met TIV.

   Bovendien, als de verkregen resultaten de veiligheid van FluMist® bij ei-allergische patiënten bevestigen, zal dit de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg gerust kunnen stellen over de veiligheid van vaccinatie bij ei-allergische patiënten. Op de lange termijn zal dit ervoor zorgen dat ei-allergische patiënten de LAIV kunnen krijgen in plaats van beperkt te zijn tot TIV.

   6. Medicijnen in onderzoek Het FluMist®-vaccin gemaakt door AstraZeneca zal door het National Institute of Public Health worden geleverd en naar het Ste-Justine-ziekenhuis worden gestuurd onder de specifieke bewaarcondities die door de fabrikant zijn bepaald. De vaccins zullen in het Ste-Justine-onderzoekscentrum onder de verantwoordelijkheid van de hoofdonderzoeker onder de door de fabrikant vereiste voorwaarden worden geproduceerd. Het Ste-Justine-onderzoekscentrum is uitgerust met een koelkast met temperatuurcontrolemonitoren, waarmee alle temperatuurveranderingen kunnen worden geverifieerd en vervolgens aan de hoofdonderzoeker kunnen worden gerapporteerd. Vaccins worden in een veilige omgeving bewaard. Informatie met betrekking tot de aankomst van de vaccins, de toegediende doses en de teruggave of vernietiging (indien gerechtvaardigd) van de vaccins zal worden gedocumenteerd.

   7. Bescherming van gegevens

   De gegevens die uit dit onderzoek worden verzameld, worden geanonimiseerd en ingevoerd in een Excel-database. De database wordt bewaard op een Ste-Justine-computer die alleen toegankelijk is voor het onderzoeksteam. De computer is met gebruikersnaam en wachtwoord beveiligd en staat in een afgesloten kantoor.

   8. Bijwerkingen op medicatiemelding In dit onderzoek zal Canadese regelgeving van toepassing zijn voor het melden van ernstige bijwerkingen. Voor medicijnen die worden gebruikt in het kader van klinische onderzoeken in Canada, moeten alleen ernstige en onverwachte bijwerkingen snel worden gemeld aan Health Canada.

   Ernstige maar verwachte bijwerkingen en ernstige therapeutische incidenten die tijdens de klinische proef zijn waargenomen maar niet als secundair aan het product in kwestie worden beschouwd, of ze nu worden verwacht of niet, behoeven geen versnelde rapportage.

   In de volgende gevallen wordt een rapport opgesteld:

   - binnen 15 dagen volgend op het moment waarop de situatie bekend is, indien het effect niet fataal is maar het leven van de patiënt in gevaar brengt;

   - zo spoedig mogelijk binnen de 7 dagen volgend op het moment waarop de situatie bekend is, of het overlijden intreedt of wanneer het effect het leven van de patiënt in gevaar kan brengen;

   • binnen 8 dagen na de melding van bijwerkingen aan Health Canada, een gedetailleerd rapport met een inschatting van het belang van de gevolgen en bevindingen.

   Elk geval van bijwerkingen dat onderhevig is aan versnelde aangifte, zal een aparte aangifte ondergaan die bestaat uit alle elementen die vereist zijn in de richtlijnen van Health Canada/ICH E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting.

   Gegevens met betrekking tot de onschadelijkheid van een medicijn zullen in een doorlopend proces worden meegedeeld aan de onderzoeksethische commissie.

   9. Toezicht commissie gegevensbeveiliging

   Er wordt een commissie ingesteld die toeziet op de veiligheid van de verzamelde gegevens, bestaande uit professionals die niet betrokken zijn bij de totstandkoming van dit protocol. De voorschriften van Health Canada moeten worden gevolgd.

   De primaire verantwoordelijkheden van deze commissie zijn de volgende:

   1. Periodieke bijeenkomsten (ongeveer elke 2 maanden of meer indien nodig) om de studieresultaten te evalueren met betrekking tot veiligheid, het beheer van de studie en de voortgang van de werving.
   2. Om aanbevelingen uit te werken over de voortzetting, wijziging of stopzetting van de studie.
   3. Om evaluatie verzamelde ernstige bijwerkingen.

   10. Ethiek Ouders die het toestemmingsformulier niet willen ondertekenen, kunnen hun kinderen laten vaccineren met TIV volgens het reguliere klinische protocol zoals aanbevolen door de volksgezondheid in Quebec.

   Op de informatie- en toestemmingsformulieren wordt aan de controlegroep uitgelegd dat ze na vaccinatie langer in de kliniek moeten blijven dan normaal nodig zou zijn (60 versus 15 minuten) en dat ze een korte medische vragenlijst moeten invullen als en ontvang een vervolgtelefoontje.

   De veiligheid van de patiënten wordt gewaarborgd door vaccinatie in een centrum dat is uitgerust met al het nodige materiaal en personeel om snel te reageren op een anafylactische reactie, snelle toegang tot een afdeling spoedeisende hulp en nauwkeurige observatie.

   De vragenlijst wordt alleen op nummer geïdentificeerd en alleen dit nummer zal in de database worden gebruikt om de vertrouwelijkheid te waarborgen.

   11. Schema

   Juni 2013 Indiening bij de ethische commissie

   30 oktober 2013 Start vaccinatie

   12. Referenties: beschikbaar op aanvraag