Tolérance clinique à un vaccin vivant atténué contre la grippe (Flumist®) dans une population allergique aux œufs

TITRE : Tolérance clinique d'un vaccin antigrippal vivant atténué (FluMist®) dans le cadre de la vaccination antigrippale d'une population d'enfants allergiques aux œufs : un projet pilote. Numéro de protocole : FluMist240713.

1. INTRODUCTION

   Au Canada, le vaccin contre la grippe est indiqué pour tous les enfants de 6 à 23 mois. Des études épidémiologiques et cliniques ont démontré que ces enfants ont un risque plus élevé de complications et un taux d'hospitalisation plus élevé en raison de la grippe. Les vaccins antigrippaux trivalents inactivés (VTI), administrés par voie intramusculaire, sont utilisés depuis longtemps pour la vaccination préventive de cette population. FluMist® est un vaccin antigrippal vivant atténué (VVAI) administré par voie intranasale, dont l'utilisation est approuvée au Canada depuis 2010[1 ]. En plus d'éviter les désagréments et l'anxiété liés aux vaccins intramusculaires, FluMist® offre une meilleure protection contre la grippe que le VTI. Le Comité consultatif national canadien de l'immunisation (CCNI) recommande l'utilisation préférentielle du VVAI plutôt que du VTI pour l'immunisation contre la grippe chez les enfants de 24 mois et plus. De plus, l'utilisation du VVAI est privilégiée chez les enfants atteints de maladies chroniques et ceux souffrant d'asthme non sévère [ 2 ].

   Le vaccin antigrippal est fabriqué à partir d'embryons d'œufs de poule et, à ce titre, contient des quantités résiduelles minimales d'ovalbumine (protéine d'œuf). Chez les patients allergiques aux œufs, de nombreuses études cliniques ont démontré que son administration est sûre avec très peu de risque de réaction anaphylactique. Ainsi, l'allergie aux œufs n'est plus une contre-indication à recevoir le VTI et ces patients peuvent désormais recevoir ce vaccin sans autre précaution dans les CLSC et les cabinets médicaux[3 ,4 ]. Il n'existe aucune étude sur l'innocuité de l'administration du VVAI chez les patients allergiques aux œufs. Comme les patients allergiques aux œufs ont souvent d'autres comorbidités liées à l'atopie telles que l'asthme, la protection accrue contre la grippe qui peut être obtenue avec le VVAI est souhaitable. La teneur en protéines d'œuf du VVAI est comparable à celle du VTI et son administration est intranasale plutôt que systémique. Par conséquent, il est raisonnable de supposer que l'administration du VVAI chez les patients allergiques aux œufs est aussi sûre que l'administration du VTI dans cette même population. Or, avant de recommander le VVAI chez les patients allergiques aux œufs, une étude sur sa sécurité dans cette population est indispensable.

   1.1 Utilisation des œufs dans la production de vaccins antigrippaux

   Les virus étant des parasites intracellulaires obligatoires, les vaccins contre les virus doivent être produits à partir de cellules humaines ou animales. Les vaccins antigrippaux actuellement utilisés au Canada sont produits en permettant au virus de se multiplier dans des embryons d'œufs de poule. Malgré des processus de purification rigoureux, ces vaccins, dont Flumist®, contiennent encore de faibles quantités résiduelles d'ovalbumine (protéine d'œuf). La quantité d'ovalbumine résiduelle diffère, parfois de manière significative, entre les différents vaccins antigrippaux commerciaux disponibles au Canada, mais aussi entre différents lots d'un même vaccin [3]. Bien que les fabricants doivent s'assurer que les vaccins antigrippaux destinés au marché canadien ne contiennent pas plus de 0,24 µg/dose d'ovalbumine résiduelle[ ], ils ne sont pas tenus de divulguer la quantité finale. Pour cette raison, un risque théorique d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité existe toujours chez les patients allergiques aux œufs. Cependant, le risque réel de réaction anaphylactique après une vaccination intramusculaire contre la grippe chez un patient allergique aux œufs est assez faible[1].

   1.2 Prévalence et présentation clinique de l'allergie aux œufs

   L'allergie aux œufs est l'une des allergies alimentaires les plus courantes[6]. Des études ont démontré que 1 à 2 % des jeunes enfants pourraient être allergiques aux œufs, ce qui représente environ 800 enfants de 12 à 23 mois au Québec[7 ,8]. Cette allergie est souvent diagnostiquée vers l'âge de 18 mois, lorsque l'œuf est introduit dans l'alimentation de l'enfant. Près de la moitié des enfants allergiques aux œufs sont identifiés vers l'âge de 10 mois[9 ,10 ]. On estime que cette allergie aura complètement disparu à l'âge de 5 ans chez 66% des enfants allergiques et à 7 ans chez 75%[11 ,12 ]. Au cours des dernières décennies, la durée de l'hypersensibilité aux œufs semble avoir augmenté jusqu'à la fin de l'enfance et parfois jusqu'à l'adolescence[13 ]. L'allergie persistante aux œufs à l'âge adulte est rare. L'allergie persistante aux œufs reste essentiellement un problème pédiatrique. On peut donc estimer qu'au Québec, il y a plus de 3000 enfants allergiques aux œufs entre 1 et 9 ans.

   La présentation clinique de l'allergie aux œufs varie considérablement. Les signes et symptômes des réactions allergiques médiées par les IgE peuvent toucher de nombreux systèmes et peuvent avoir une intensité variable, allant de légère à sévère. Les symptômes peuvent survenir de quelques minutes à plusieurs heures après l'ingestion d'un produit contenant des œufs, mais la majorité des réactions allergiques surviennent dans les 30 minutes suivant le contact[9]. L'incidence des réactions allergiques graves (anaphylaxie) aux œufs est rare. On estime que 7 à 10 % de toutes les réactions anaphylactiques déclarées sont dues aux protéines d'œuf[14 ].

2. SÉCURITÉ DES VACCINS CHEZ LES PATIENTS ALLERGIQUES AUX ŒUFS

2.1 Innocuité du vaccin antigrippal chez les patients allergiques aux œufs

En 1976, une épidémie de grippe A porcine H1N1 a été observée dans les camps de recrutement de l'armée américaine à Fort Dix, New Jersey. Bien que cette épidémie soit relativement limitée aux camps de recrutement, les autorités sanitaires américaines ont mis en place, dans la population générale, une campagne de vaccination massive contre cette souche grippale. Avant d'être brusquement arrêtée en raison d'une augmentation du nombre de cas de syndrome de Guillain-Barré, plus de 48 millions de personnes avaient été vaccinées contre cette maladie. Conjointement à la campagne de vaccination de masse, le CDC avait mis en place un programme national de surveillance des effets secondaires post-vaccinaux et n'avait enregistré que 11 cas d'anaphylaxie post-vaccinale. Aucun de ces cas n'est survenu chez des patients allergiques aux œufs. Cependant, nous ignorons le nombre de personnes vaccinées ayant eu une allergie aux œufs, ce qui limite la portée des résultats observés.

Des études réalisées par la suite chez des enfants allergiques aux œufs tendaient à démontrer que ce vaccin pouvait être administré en toute sécurité. Une revue de la littérature de 27 études antérieures à 2012 (tableau 1) portant sur 4172 patients allergiques aux œufs vaccinés par TVI a été publiée par notre groupe [3]. Parmi ces patients, aucun cas de réactions allergiques sévères n'a été observé. Les réactions allergiques les plus fréquemment observées étaient légères (érythème local, urticaire locale ou distale, respiration légèrement sifflante), bien qu'un patient ait présenté une urticaire généralisée.

Depuis, d'autres études sur ce sujet ont été publiées. Plus précisément, l'étude de Greemhawt et al[15 ] a démontré via des cohortes rétrospectives et prospectives, l'innocuité d'une dose unique de vaccin VTI chez les patients sévèrement allergiques aux œufs.

Enfin, une étude multicentrique menée par notre groupe sur 5 saisons vaccinales grippales a permis une meilleure estimation du risque de réaction allergique. Quatre cent cinquante-sept doses de vaccin antigrippal trivalent inactivé ont été administrées à 367 patients dont 132 (153 doses) ont signalé une réaction allergique grave aux œufs[4]. Quatre patients ont signalé de possibles réactions bénignes secondaires à des vaccins antigrippaux antérieurs (1 urticaire, 2 vomissements et 1 eczéma), mais aucune réaction allergique grave n'a été observée au cours de l'étude. Treize patients ont développé des symptômes allergiques légers dans les 24 heures suivant l'administration du vaccin, mais aucun des 367 patients n'a développé de réaction anaphylactique. En utilisant un intervalle de confiance à 95 % (IC exact de Clopper-Pearson), les résultats obtenus de cette étude nous ont permis d'estimer un risque d'anaphylaxie entre 0 et 0,08 % (0 à 1 sur 1250 doses) pour la population globale de patients allergiques aux œufs et entre 0 et 0,62 % (0 à 1 sur 161 doses) pour les patients ayant des antécédents de réaction allergique grave aux œufs.

Suite à cette étude, le protocole québécois d'immunisation (PIQ) a été modifié et permet désormais l'administration du vaccin antigrippal chez les patients allergiques aux œufs en une seule dose et dans les centres de vaccination habituels. Depuis l'implantation de ces changements au PIQ, aucun cas d'anaphylaxie ou de décès n'a été signalé dans cette population.

2.2 Innocuité du LAIV (Flumist®)

Deux formulations de FluMist® ont été étudiées dans le monde : une congelée (0,5 ml/dose) et une réfrigérée (0,2 ml/dose). Ces 2 formulations sont produites à partir des mêmes souches virales et ont un degré d'efficacité clinique comparable. Cependant, seule la formulation réfrigérée (0,2 ml/dose) est autorisée au Canada.

FluMist® est composé de virus atténués qui ne peuvent pas se répliquer à la température de la muqueuse nasale. Les effets secondaires les plus souvent signalés sont la congestion nasale et la rhinorrhée.

Étant donné que les personnes recevant ce vaccin peuvent excréter le virus dans leurs sécrétions nasales dans les jours suivant la vaccination, il est recommandé d'éviter ce vaccin chez les patients immunodéprimés et les travailleurs de la santé qui sont en contact avec des patients immunodéprimés. De plus, il est recommandé d'éviter ce vaccin chez les patients asthmatiques sévères (définis comme une personne sous corticothérapie orale ou sous corticoïdes inhalés à forte dose ou une personne présentant une respiration sifflante à l'auscultation) (voir rubrique 3.4) et les patients allergiques aux œufs (voir rubrique 3.3).

2.3 Innocuité du VVAI (Flumist®) chez les patients allergiques aux œufs : risque associé à un allergène potentiel administré par voie intranasale

Lorsque la quantité d'ovalbumine résiduelle a été mesurée par des laboratoires indépendants, seules de très faibles quantités ont été trouvées, comprises entre 0,00013 et 0,0017 µg par dose de 0,2 ml. La quantité de protéines d'œuf trouvée dans le vaccin intranasal est donc similaire à celle trouvée dans le TVI.

Compte tenu du mode d'administration différent entre le VTI et le VVAI (intramusculaire versus intranasal), il est important de souligner l'absorption potentiellement différente de l'ovalbumine et son impact sur le risque de réaction allergique. Certaines études ont analysé l'absorption et la réponse physiologique lorsqu'un allergène alimentaire est administré par voie intranasale. Plus précisément, Clark et al [16] ont utilisé la méthode de provocation intranasale à l'arachide chez les patients allergiques pour évaluer les changements thermographiques de la température nasale. Dans leur étude de provocation en double aveugle, 10 µg d'extrait d'arachide stérilisé ont été utilisés pour une provocation nasale et parmi les 16 patients, aucun n'a présenté de symptômes systémiques. Sachant que la quantité d'ovalbumine dans le VVAI est généralement inférieure à 0,24 µg par dose[1], et que la dose théorique d'allergène alimentaire est 40 fois plus élevée dans l'étude de Clark et al, le risque de réaction allergique associé au l'administration de VVAI dans une population allergique aux œufs semble très faible.

De plus, lorsque l'absorption systémique des médicaments administrés par voie intranasale est comparée à leur forme orale, elle est beaucoup moins importante[17 ]. Ratner et al[18 ] ont démontré que l'absorption de la béclométhasone était environ quatre fois inférieure à celle administrée par voie intranasale. La quantité d'ovalbumine qui sera réellement absorbée est probablement significativement inférieure à 0,24 µg contenue dans le LAIV.

2.4 Innocuité de Flumist® chez les patients asthmatiques

Contrairement aux recommandations américaines qui suggèrent d'éviter le VVAI chez tous les patients asthmatiques[19 ], le Comité consultatif national de l'immunisation (CCNI) de l'Agence de la santé publique du Canada (ASPC) recommande ce vaccin chez les patients asthmatiques à l'exception de ceux souffrant d'asthme sévère définis comme des individus asthmatiques sous corticostéroïdes oraux ou sous corticostéroïdes inhalés à forte dose ou chez les asthmatiques présentant une respiration sifflante à l'auscultation[4].

Contrairement aux recommandations américaines, les recommandations de Santé Canada sont basées sur des études plus récentes. De nombreuses études ont démontré l'efficacité et l'innocuité de l'utilisation du VVAI dans une population d'individus asthmatiques modérément à sévèrement mais stables. En 2003, Flemming et al[20 ] ont démontré chez 2000 enfants et adolescents asthmatiques une meilleure efficacité du VVAI ainsi qu'un taux d'exacerbation de l'asthme similaire au VTI. En outre, Redding et al[21 ] ont étudié la sécurité de LAVI en 1997 auprès de 48 patients âgés de 9 à 17 ans souffrant d'asthme modéré à sévère mais stable. Le pourcentage de variation du volume expiratoire maximal (VEMS) évalué jusqu'au cinquième jour était similaire entre le groupe vacciné et le groupe placebo (0,2 % versus 0,4 %, p = 0,78).

2.5 Test intradermique avec le vaccin contre la grippe

Les tests intradermiques avec le vaccin contre la grippe ne détectent pas les patients allergiques aux œufs qui sont plus à risque de développer une réaction allergique après l'administration du vaccin contre la grippe. Par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée[22 ].

3. BUT

Le but de cette étude est de vérifier la tolérance clinique du vaccin antigrippal inactivé atténué (Flumist®) dans une population allergique aux œufs. Plus précisément, nous allons estimer le risque de réactions allergiques sévères dans les 24 heures suivant la vaccination avec Flumist® chez les patients allergiques aux œufs.

4. MÉTHODES

4.1 Population :

4.1.1 Groupe de cas

4.1.1.1 Critères d'inclusion

Enfants de 2 à 17 ans ayant une allergie aux œufs confirmée et pour qui le vaccin contre la grippe est indiqué parce qu'ils sont considérés à haut risque ou parce qu'ils désirent une protection contre le virus de la grippe.

4.1.1.2 Confirmation d'une allergie aux œufs

La confirmation d'une allergie aux œufs nécessite un ensemble de critères qui varient selon qu'ils ont déjà mangé ou non des œufs.

4.1.1.3 Les patients ayant déjà consommé des œufs doivent remplir les 2 conditions suivantes :

1. Les patients doivent avoir ressenti dans les 60 minutes suivant l'ingestion l'un des signes ou symptômes listés ci-dessous :

   Symptômes/chants légers :

   1) Prurit cutané ou urticaire légère (moins de 5 plaques urticariennes) ou érythème 2) Rhinorrhée, éternuements ou congestion nasale 3) Prurit, érythème, œdème ou larmoiement 4) Prurit de la gorge ou du palais 5) Dyspnée (non objectivée) 6) Vomissements ou diarrhée

   Signes/symptômes modérés à sévères :

   1. Angiœdème facial
   2. Urticaire systémique (plus de 5 plaques urticariennes)
   3. Dyspnée objectivée ou détresse respiratoire
   4. Respiration sifflante
   5. Toux
   6. Faiblesse ou altération du niveau de conscience
   7. Toutes les autres réactions nécessitant l'administration d'épinéphrine

2. confirmation de l'allergie par l'une des méthodes suivantes dans les 6 mois suivant la réaction :

   1. un prick test cutané à l'œuf positif (diamètre d'induration > 3 mm de plus que le témoin négatif (solution saline) lu 10 à 15 minutes après l'intervention).
   2. un niveau spécifique d'IgE d'œuf > 0,35 kUI/L

4.1.1.4 Chez les patients n'ayant jamais consommé d'œufs ou de produits contenant des œufs ou ayant des antécédents cliniques incertains de réaction aux œufs, le diagnostic doit être confirmé par les 2 méthodes suivantes dans les 6 mois suivant la réaction :

1. un test de prix de la peau d'œuf positif et
2. un taux d'IgE spécifiques de l'œuf mesuré par ImmunoCAP de : > 2kUI/L chez l'enfant de moins de 2 ans ou > 7kUI/L chez l'enfant de 2 ans et plus.

4.1.1.5 Critères d'exclusion

Nous n'avons pas pu vacciner les patients avec les conditions suivantes. Cependant, certaines de ces conditions peuvent être temporaires car elles sont réversibles. Par conséquent, la vaccination doit être faite à un moment où la situation s'est améliorée.

Critère d'exclusion:

1. asthme mal contrôlé le jour de la vaccination défini par la présence d'une respiration sifflante et/ou d'une toux au moment de la vaccination ou d'une respiration sifflante à l'auscultation ;
2. asthme sévère défini comme un individu sous corticostéroïdes oraux ou sous corticostéroïdes inhalés à forte dose ;
3. la présence d'une éruption urticarienne à l'examen physique ;
4. l'utilisation d'antihistaminiques (première ou deuxième génération) 3 à 7 jours (respectivement) avant la vaccination ;
5. la présence d'une maladie aiguë modérée à sévère (avec par exemple, fièvre, irritabilité, pleurs inconsolables, léthargie, fatigue anormale, vomissements, diarrhée, pâleur, cyanose ou diaphorèse) ;
6. les patients immunodéprimés et les personnels soignants en contact avec des patients immunodéprimés.

4.1.2 Groupe témoin

100 personnes sans antécédent d'allergie aux œufs, n'ayant jamais reçu le vaccin intranasal contre la grippe seront recrutées. Ces sujets témoins seront recrutés de manière à permettre une répartition par âge similaire aux patients allergiques.

4.1.2.1 Critères d'inclusion

Les enfants de 2 à 17 ans sans antécédent d'allergie aux œufs et pour lesquels il existe une indication de vaccin contre la grippe parce qu'ils sont considérés à risque de complications ou parce qu'ils désirent une protection contre le virus de la grippe.

4.1.2.2 Critères d'exclusion

Ce sont les mêmes que dans le groupe de cas. Voir la section 4.1.1.5.

4.1.3 Identification des patients

Les patients allergiques seront contactés à partir d'octobre pour les informer de ce projet. Cela comprendra :

1. Patients allergiques connus qui seront contactés par leurs allergologues eux-mêmes ;
2. Les patients des pédiatres et médecins généralistes qui ont été informés du projet et qui auront été référés ;
3. Le service d'allergie et d'immunologie enverra aux patients allergiques connus aux œufs une lettre les informant du projet et les invitant à prendre rendez-vous à la clinique. Ces patients seront identifiés, entre autres, par des listes de niveaux positifs d'IgE spécifiques aux œufs effectuées au cours des 24 derniers mois ;
4. Au besoin, une publicité pour le projet, dans les médias écrits ou électroniques, pourrait être utilisée.

Les témoins seront recrutés à la clinique d'allergie de l'hôpital Ste-Justine. Ces patients peuvent être suivis pour des allergies mais n'auront pas d'allergie aux œufs. Les contrôles peuvent également être recrutés par des publicités dans les médias sociaux ou par d'autres services.

4.2 Procédures cliniques

Le jour de la vaccination, les participants devront suivre la procédure ci-dessous :

1. Une infirmière de recherche expliquera aux parents des participants à quoi s'attendre dans le cadre de ce projet. Elle demandera aux patients de lire le formulaire de consentement au projet. Elle mentionnera qu'il y aura un suivi téléphonique 24h après la vaccination pour s'informer de l'état clinique de l'enfant. Ceux qui acceptent devront signer le formulaire de consentement. S'ils n'acceptent pas, ils seront vaccinés à l'aide du VTI selon la recommandation en vigueur de la santé publique du Québec.
2. Dans le cadre de l'approche clinique de notre service, les parents rempliront un questionnaire auto-administré sur l'histoire clinique de l'allergie aux œufs de leur enfant. Ce questionnaire prendra environ 15 minutes à remplir. L'allergologue vérifiera les réponses avec les parents et procédera à l'examen de l'enfant incluant un examen cutané et une auscultation pulmonaire au maximum 30 minutes avant la vaccination. Pour les sujets témoins, l'examen physique sera également effectué par l'allergologue de la clinique.
3. Pour les enfants allergiques aux œufs, une réévaluation clinique (test cutané et taux d'IgE spécifiques aux œufs par ImmunoCap) sera effectuée si les dernières valeurs datent de plus de 6 mois ou si elles ne sont pas suffisamment documentées. Ce test prendra environ 15 minutes.

4. Le vaccin utilisé sera le vaccin vivant atténué contre la grippe (VVAI), c'est-à-dire le Flumist® d'AstraZeneca. Étant donné que la teneur en allergènes d'œufs (ovalbumine) du VVAI est comparable à celle du vaccin administré par voie intramusculaire et que le risque de réaction allergique avec le VTI s'est avéré très faible lorsqu'il est administré en une seule dose, le vaccin intranasal Flumist® sera administré par le infirmière ou médecin en une seule dose de 0,2 ml par voie intranasale, comme recommandé par le fabricant. Cette vaccination sera suivie d'une période d'observation de 60 minutes. Nous examinerons l'enfant 60 minutes après la vaccination et à tout moment si l'enfant, le parent ou le personnel suspecte une réaction allergique ou un effet indésirable.

   Le temps d'attente après la vaccination aura lieu dans la salle d'attente de la clinique d'allergie sous la supervision d'une infirmière. Nous demanderons aux parents et à l'enfant d'informer le médecin ou l'infirmière s'ils observent l'une des manifestations suivantes : érythème, prurit, éruption cutanée, éternuement, rhinorrhée, larmoiement, congestion nasale, modification de la voix, toux, difficulté à respirer, respiration bruyante, pâleur, faiblesse, vomissements ou diarrhée. Nous leur demanderons d'aviser également les membres de l'équipe de recherche de toute autre réaction ou état préoccupant.

5. Avant de partir, les parents seront interrogés sur la présence de symptômes allergiques.

   Si une réaction survient, elle sera traitée sur décision de l'allergologue ou du médecin de tutelle. La clinique d'allergie où la vaccination aura lieu est équipée du matériel nécessaire pour traiter une réaction allergique, c'est-à-dire l'épinéphrine, la diphenhydramine orale et injectable, le salbutamol inhalé, les corticostéroïdes oraux et intraveineux et l'oxygène.

6. Suivi téléphonique

   Tous les parents recevront un numéro de téléphone d'urgence à contacter en cas de réaction allergique dans les 24 heures suivant la vaccination. Il s'agira des coordonnées de la chercheuse principale du projet, Dre Anne Des Roches, ou de l'allergologue de garde si elle est absente. De plus, le numéro de téléphone sera également fourni aux téléphonistes de l'Hôpital Ste-Justine qui pourront appeler le Dr Des Roches ou l'allergologue de garde. Elle (ou il) évaluera le patient pour une réaction biphasique ou pour une réaction retardée ou pourra faire venir le patient à la clinique d'allergie ou référer le patient à l'urgence selon la situation. Il sera conseillé aux parents de contacter d'abord les services d'urgence s'il y a une réaction différée sévère.

   Les parents seront appelés le lendemain pour s'informer de la présence de toute manifestation allergique qui aurait pu apparaître dans les 24 heures suivant la vaccination.

   4.2.1 Deuxième dose

   Les enfants âgés de 2 à 8 ans, n'ayant jamais reçu de vaccin trivalent contre la grippe saisonnière et ayant toléré la première dose, seront invités à un deuxième rendez-vous pour recevoir un rappel, 1 mois plus tard. La deuxième dose sera suivie d'une période d'observation de 15 minutes.

   4.3 Taille de l'échantillon

   Comme il s'agit d'un projet pilote, nous visons à recruter 100 patients allergiques aux œufs et 100 patients témoins. Selon les résultats, une étude multicentrique sur un grand nombre de patients allergiques aux œufs pourrait être réalisée ultérieurement.

   4.4 Résultat principal et analyse statistique

   Le résultat principal sera la présence de réactions anaphylactiques après la vaccination antigrippale avec le VVAI. Une réaction anaphylactique sera définie selon les critères de la Brighton Collaboration, une organisation internationale qui normalise les critères définissant les effets secondaires des vaccins[23].

   Les critères de jugement secondaires seront la présence de toutes les manifestations allergiques décrites à la section 4.1.1.3. dans les 24 heures suivant la vaccination contre la grippe.

   Nous comparerons la proportion de patients et de témoins présentant des symptômes allergiques à l'aide du test exact de Fisher. Nous allons estimer le risque d'anaphylaxie et son intervalle de confiance à 95 % en utilisant la méthode exacte de Clopper-Pearson.

   4.5 Calendrier et surveillance de l'étude

   Cette étude sera menée sur une période de 6 mois, soit d'octobre 2013 à mars 2014, ce qui correspond à la période de vaccination contre la grippe.

   Une analyse des données relatives à la réaction anaphylactique sera compilée régulièrement par le chercheur principal de l'étude.

   L'étude cessera si l'une des situations suivantes se produit pendant l'étude :

   • si un enfant développe une réaction mortelle ou presque mortelle ;

   • si plus de 2 % des enfants développent des réactions nécessitant l'administration d'épinéphrine.

     5. Risques et bénéfices de l'étude

   Pour les patients allergiques aux œufs qui souhaitent se faire vacciner contre la grippe, le risque de participation à cette étude est le risque de développer une réaction allergique suite à la vaccination Flumist®.

   Bien que la congestion nasale, la rhinorrhée et la toux soient les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant ce vaccin, si une réaction allergique se produit, elle peut se manifester par des symptômes nasaux plus importants (congestion, rhinorrhée, prurit, éternuements, œdème), ainsi que des symptômes ou symptômes systémiques, accompagnés de prurit, d'urticaire, d'une respiration sifflante ou, dans les cas graves, d'hypotension, d'enflure ou d'oppression de la gorge et/ou de difficultés respiratoires. Une réaction allergique peut également se manifester par des nausées, des douleurs abdominales et/ou des vomissements soudains. Les patients seront étroitement surveillés pendant toute la procédure, ainsi que dans l'heure qui suit pour l'apparition de ces symptômes. Le cas échéant, ils seront vus par le médecin de l'étude qui évaluera le besoin d'antihistaminiques, d'épinéphrine, de corticoïdes ou qui instituera des techniques spécialisées pour maintenir les fonctions vitales. Le risque de réaction grave est probablement très faible compte tenu de la faible teneur en œufs du vaccin.

   Pour le groupe témoin, il n'y a aucun risque médical supplémentaire à participer à cette étude, car ils recevront le vaccin contre la grippe saisonnière de la même manière qu'ils le feraient s'ils ne participaient pas à l'étude et aucune procédure supplémentaire ne sera nécessaire, sauf pour une période d'observation de 60 minutes, un appel téléphonique de suivi 24 heures après la vaccination et un court questionnaire médical.

   Mis à part une observation plus stricte des réactions au vaccin, les témoins ne bénéficieront d'aucun avantage direct à leur participation à cette étude. Pour les participants au cas, le vaccin intranasal contre la grippe leur permettra d'obtenir une meilleure protection contre le vaccin contre la grippe saisonnière que celle reçue avec le VTI.

   De plus, si les résultats obtenus confirment la sécurité de FluMist® chez les patients allergiques aux œufs, cela permettra de rassurer le professionnel de santé sur la sécurité de la vaccination chez les patients allergiques aux œufs. À plus long terme, cela permettra aux patients allergiques aux œufs de recevoir le VVAI plutôt que de se limiter au VTI.

   6. Médicaments à l'étude Le vaccin FluMist® fabriqué par AstraZeneca sera fourni et acheminé à l'Hôpital Ste-Justine par l'Institut National de Santé Publique dans les conditions de stockage spécifiques fixées par le fabricant. Les vaccins seront dans les conditions requises par le fabricant au centre de recherche de Ste-Justine, sous la responsabilité du chercheur principal. Le centre de recherche de Ste-Justine est équipé d'un réfrigérateur avec des moniteurs de contrôle de température, permettant de vérifier tout changement de température qui peut ensuite être signalé au chercheur principal. Les vaccins seront stockés dans un environnement sûr et sécurisé. Les informations relatives à l'arrivée des vaccins, aux doses administrées et au retour ou à la destruction (si justifié) des vaccins seront documentées.

   7. Protection des données

   Les données compilées à partir de cette étude seront anonymisées et saisies dans une base de données Excel. La base de données sera conservée sur un ordinateur Ste-Justine accessible uniquement à l'équipe de recherche. L'ordinateur est protégé par un nom d'utilisateur et un mot de passe et se trouve dans un bureau verrouillé.

   8. Déclaration des réactions indésirables aux médicaments Dans cette étude, la réglementation canadienne s'appliquera pour la déclaration des effets indésirables graves. Pour les médicaments utilisés dans le cadre d'essais cliniques au Canada, seuls les effets indésirables graves et imprévus doivent être signalés rapidement à Santé Canada.

   Les effets indésirables graves mais attendus et les incidents thérapeutiques graves observés au cours de l'essai clinique mais non considérés comme secondaires au produit en cause, qu'ils soient attendus ou non, ne nécessitent pas une déclaration accélérée.

   Un rapport sera complété dans les cas suivants :

   - dans les 15 jours suivant le moment où la situation est connue, si l'effet n'est pas mortel mais met la vie du patient en danger ;

   - dès que possible dans les 7 jours suivant le moment où la situation est connue, si le décès survient ou si l'effet peut mettre la vie du patient en danger ;

   • dans les 8 jours suivant la notification à Santé Canada des effets indésirables, un rapport détaillé contenant une estimation de l'importance des répercussions et des constatations.

   Chaque cas d'effets indésirables faisant l'objet d'une déclaration accélérée fera l'objet d'une déclaration distincte comprenant tous les éléments requis dans les lignes directrices de Santé Canada/ICH E2A : Gestion des données sur l'innocuité clinique : Définitions et normes pour la déclaration accélérée.

   Les données relatives à l'innocuité d'un médicament seront communiquées dans un processus continu au comité d'éthique de la recherche.

   9. Comité de surveillance de la sécurité des données

   Un comité de contrôle de la sécurité des données collectées sera constitué par des professionnels non impliqués dans l'élaboration du présent protocole. Les règlements établis par Santé Canada doivent être suivis.

   Les principales responsabilités de ce comité seront les suivantes :

   1. Des réunions périodiques (environ tous les 2 mois ou plus si nécessaire) pour évaluer les résultats de l'étude au regard de la sécurité, de la gestion de l'étude et de l'avancement du recrutement.
   2. Élaborer des recommandations sur la poursuite, la modification ou l'arrêt de l'étude.
   3. Pour l'évaluation compilé des effets indésirables graves.

   10. Éthique Les parents qui ne souhaitent pas signer le formulaire de consentement peuvent faire vacciner leurs enfants avec le VTI selon le protocole clinique régulier recommandé par la Santé publique du Québec.

   Les formulaires d'information et de consentement expliqueront au groupe témoin qu'il doit rester dans la clinique plus longtemps après la vaccination que ce qui serait normalement nécessaire (60 contre 15 minutes) et qu'il devra remplir un court questionnaire médical au fur et à mesure. ainsi que recevoir un appel téléphonique de suivi.

   La sécurité des patients sera assurée par une vaccination dans un centre équipé de tout le matériel et du personnel nécessaires pour répondre rapidement à une réaction anaphylactique, un accès rapide aux urgences et une surveillance rapprochée.

   Le questionnaire ne sera identifié que par un numéro et seul ce numéro sera utilisé dans la base de données pour assurer la confidentialité.

   11. Horaire

   Juin 2013 Soumission au comité d'éthique

   30 octobre 2013 Début de la vaccination

   12. Références : Disponibles sur demande