Tolerância Clínica a uma Vacina Viva Atenuada Contra Influenza (Flumist®) em uma População Alérgica a Ovos

TÍTULO: Tolerância clínica de uma vacina viva atenuada contra influenza (FluMist®) no contexto da imunização contra influenza em uma população de crianças alérgicas ao ovo: um projeto piloto. Protocolo nº: FluMist240713.

1. INTRODUÇÃO

   No Canadá, a vacina contra a gripe é indicada para todas as crianças entre 6 e 23 meses de idade. Estudos epidemiológicos e clínicos demonstraram que essas crianças têm maior risco de complicações e maior taxa de internação por influenza. As vacinas trivalentes inativadas contra influenza (TIV), que são administradas por via intramuscular, têm sido usadas há muito tempo para vacinação preventiva nessa população. FluMist® é uma vacina viva atenuada contra influenza (LAIV) administrada por via intranasal, que foi aprovada para uso no Canadá desde 2010[1]. Além de evitar os transtornos e a ansiedade relacionados às vacinas intramusculares, a FluMist® oferece uma melhor proteção contra influenza do que a TIV. O Comitê Consultivo Nacional Canadense sobre Imunização (NACI) recomenda o uso preferencial de LAIV sobre TIV para imunização contra influenza em crianças de 24 meses de idade ou mais. Além disso, o uso de LAIV é favorecido para crianças com doenças crônicas e aquelas que sofrem de asma não grave [2].

   A vacina contra influenza é fabricada com embriões de ovos de galinha e, como tal, contém quantidades residuais mínimas de ovalbumina (proteína do ovo). Em pacientes com alergia ao ovo, numerosos estudos clínicos demonstraram que sua administração é segura com muito pouco risco de reação anafilática. Portanto, a alergia ao ovo não é mais uma contra-indicação para receber TIV e esses pacientes agora podem receber essa vacina sem maiores precauções em CLSCs e consultórios médicos [3 ,4 ]. Não há estudos sobre a segurança da administração de LAIV em pacientes alérgicos a ovo. Como os pacientes alérgicos ao ovo geralmente têm outras comorbidades relacionadas a atópica, como asma, é desejável o aumento da proteção contra influenza que pode ser obtido com LAIV. O conteúdo de proteína do ovo na LAIV é comparável ao da TIV e sua administração é intranasal e não sistêmica. Portanto, é razoável supor que a administração de LAIV em pacientes alérgicos a ovo seja tão segura quanto a administração de TIV nessa mesma população. No entanto, antes de recomendar a LAIV em pacientes alérgicos ao ovo, é essencial um estudo sobre sua segurança nessa população.

   1.1 Uso de ovos na produção de vacinas contra influenza

   Como os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios, as vacinas contra vírus devem ser produzidas usando células humanas ou animais. As vacinas contra influenza usadas atualmente no Canadá são produzidas permitindo que o vírus se multiplique em embriões de ovos de galinha. Apesar dos rigorosos processos de purificação, essas vacinas, incluindo a Flumist®, ainda contêm baixas quantidades residuais de ovalbumina (proteína do ovo). A quantidade de ovalbumina residual difere, às vezes significativamente, entre as diferentes vacinas comerciais contra influenza disponíveis no Canadá, mas também entre diferentes lotes da mesma vacina [3]. Embora os fabricantes tenham que garantir que as vacinas contra influenza destinadas ao mercado canadense não contenham mais de 0,24 µg/dose de ovalbumina residual[ ], eles não são obrigados a divulgar a quantidade final. Por esta razão, ainda existe um risco teórico de anafilaxia ou hipersensibilidade em pacientes alérgicos ao ovo. No entanto, o risco real de uma reação anafilática após uma vacinação intramuscular contra influenza em uma paciente alérgica a ovo é bastante baixo [1].

   1.2 Prevalência e apresentação clínica da alergia ao ovo

   A alergia ao ovo é uma das alergias alimentares mais comuns [6]. Estudos demonstraram que 1 a 2% das crianças pequenas podem ser alérgicas a ovos, o que representa aproximadamente 800 crianças na faixa etária de 12 a 23 meses em Quebec [7,8]. Essa alergia costuma ser diagnosticada por volta dos 18 meses de idade, quando o ovo é introduzido na dieta da criança. Quase metade das crianças alérgicas ao ovo são identificadas por volta dos 10 meses de idade [9,10]. Estimamos que esta alergia terá desaparecido completamente aos 5 anos de idade em 66% das crianças alérgicas e aos 7 anos de idade em 75% [11 ,12 ]. Nas últimas décadas, a duração da hipersensibilidade ao ovo parece ter aumentado até o final da infância e, às vezes, até a adolescência[13]. A alergia persistente ao ovo na idade adulta é rara. A alergia persistente ao ovo permanece essencialmente um problema pediátrico. Podemos, portanto, estimar que em Quebec existam mais de 3.000 crianças alérgicas ao ovo entre 1 e 9 anos de idade.

   A apresentação clínica da alergia ao ovo varia significativamente. Os sinais e sintomas de reações alérgicas mediadas por IgE podem afetar muitos sistemas e podem ter intensidade variável, variando de leve a grave. Os sintomas podem ocorrer dentro de alguns minutos a várias horas após a ingestão de um produto contendo ovo, mas a maioria das reações alérgicas ocorre dentro de 30 minutos após o contato [9]. A incidência de reações alérgicas graves (anafilaxia) aos ovos é rara. Estimamos que 7 a 10% de todas as reações anafiláticas declaradas são devidas à proteína do ovo[14].

2. SEGURANÇA DAS VACINAS EM PACIENTES ALÉRGICOS AOOVO

2.1 Segurança da vacina contra influenza em pacientes alérgicos ao ovo

Em 1976, um surto de influenza suína H1N1 A foi observado em campos de recrutamento do exército americano em Fort Dix, Nova Jersey. Apesar deste surto estar relativamente limitado aos campos de recrutamento, as autoridades de saúde americanas implementaram, na população em geral, uma campanha massiva de vacinação contra esta estirpe de gripe. Antes de ser interrompido abruptamente por causa do aumento do número de casos de síndrome de Guillain-Barré, mais de 48 milhões de pessoas haviam sido vacinadas contra esta doença. Juntamente com a campanha de vacinação em massa, o CDC implementou um programa nacional de vigilância para efeitos colaterais pós-vacinação e registrou apenas 11 casos de anafilaxia pós-vacinal. Nenhum desses casos ocorreu em pacientes alérgicos ao ovo. No entanto, desconhecemos o número de pessoas vacinadas com alergia ao ovo, o que limita o alcance dos resultados observados.

Estudos concluídos posteriormente em crianças alérgicas ao ovo tenderam a demonstrar que esta vacina poderia ser administrada com segurança. Uma revisão da literatura de 27 estudos anteriores a 2012 (tabela 1) consistindo de 4.172 pacientes alérgicos ao ovo vacinados com TVI foi publicada por nosso grupo [3]. Entre esses pacientes, não foram observados casos de reações alérgicas graves. As reacções alérgicas observadas mais frequentemente foram ligeiras (eritema local, urticária local ou distal, respiração sibilante ligeira), embora 1 doente tenha apresentado urticária generalizada.

Desde então, alguns outros estudos sobre o assunto foram publicados. Mais especificamente, o estudo de Greemhawt et al[15] demonstrou, por meio de coortes retrospectivas e prospectivas, a segurança da vacinação com dose única de TIV em pacientes com alergia grave ao ovo.

Finalmente, um estudo multicêntrico conduzido por nosso grupo ao longo de 5 temporadas de vacina contra influenza permitiu uma melhor estimativa do risco de reação alérgica. Quatrocentos e cinquenta e sete doses de vacina trivalente inativada contra influenza foram administradas a 367 pacientes, dos quais 132 (153 doses) relataram uma reação alérgica grave a ovos [4]. Quatro pacientes relataram possíveis reações leves secundárias a vacinas anteriores contra influenza (1 urticária, 2 vômitos e 1 eczema), mas nenhuma reação alérgica grave foi observada durante o estudo. Treze pacientes desenvolveram sintomas alérgicos leves nas 24 horas após a administração da vacina, mas nenhum dos 367 pacientes desenvolveu reação anafilática. Usando um intervalo de confiança de 95% (IC exato de Clopper-Pearson), os resultados obtidos neste estudo nos permitiram estimar um risco de anafilaxia entre 0 e 0,08% (0 a 1 em 1250 doses) para a população global de pacientes alérgicos ao ovo e entre 0 a 0,62% (0 a 1 em 161 doses) para pacientes com história de reação alérgica grave a ovos.

Após este estudo, o protocolo de imunização de Quebec (PIQ) foi alterado e agora permite a administração da vacina contra influenza em pacientes alérgicos a ovo em dose única e em centros de vacinação habituais. Desde que essas mudanças foram implementadas no PIQ, nenhum caso de anafilaxia ou morte foi relatado nessa população.

2.2 Segurança da LAIV (Flumist®)

Duas formulações de FluMist® foram estudadas mundialmente: uma congelada (0,5ml/dose) e outra refrigerada (0,2ml/dose). Estas 2 formulações são produzidas a partir das mesmas cepas virais e têm um grau comparável de eficácia clínica. No entanto, apenas a formulação refrigerada (0,2ml/dose) é autorizada para uso no Canadá.

A FluMist® é composta por vírus atenuados que não podem se replicar na temperatura da mucosa nasal. Os efeitos colaterais mais frequentemente relatados são congestão nasal e rinorreia.

Uma vez que as pessoas que recebem esta vacina podem excretar o vírus nas secreções nasais nos dias seguintes à vacinação, recomenda-se evitar esta vacina em pacientes imunocomprometidos e profissionais de saúde que estejam em contato com pacientes imunocomprometidos. Além disso, recomenda-se evitar esta vacina em doentes com asma grave (definida como um indivíduo em terapêutica oral com corticosteróides ou com doses elevadas de corticosteróides inalados ou um indivíduo com pieira na ausculta) (ver secção 3.4) e doentes alérgicos ao ovo (ver secção 3.3).

2.3 Segurança da LAIV (Flumist®) em pacientes alérgicos ao ovo: risco associado a um potencial alérgeno administrado por via intranasal

Quando a quantidade de ovalbumina residual foi medida por laboratórios independentes, apenas quantidades muito baixas foram encontradas, variando entre 0,00013 a 0,0017 µg por dose de 0,2 ml. A quantidade de proteína do ovo encontrada na vacina intranasal é, portanto, semelhante à encontrada no TVI.

Dado o diferente modo de administração entre o TIV e o LAIV (intramuscular versus intranasal), é importante destacar a absorção potencialmente diferente da ovalbumina e seu impacto no risco de reação alérgica. Alguns estudos analisaram a absorção e a resposta fisiológica quando um alérgeno alimentar é administrado por via intranasal. Mais especificamente, Clark et al[16 ] utilizaram o método de provocação intranasal com amendoim em pacientes alérgicos para avaliar as alterações termográficas da temperatura nasal. Em seu estudo de provocação duplo-cego, 10 µg de extrato de amendoim esterilizado foi usado para uma provocação nasal e entre os 16 pacientes, nenhum apresentou sintomas sistêmicos. Levando-se em conta que a quantidade de ovalbumina na LAIV costuma ser inferior a 0,24 µg por dose[1], e que a dose teórica do alérgeno alimentar é 40 vezes maior no estudo de Clark et al, o risco de reação alérgica associado ao administração de LAIV em uma população alérgica a ovo parece muito baixa.

Além disso, quando a absorção sistêmica de medicamentos administrados por via intranasal é comparada à sua forma oral, ela é muito menos importante[17]. Ratner et al[18] demonstraram que a absorção da beclometasona foi aproximadamente quatro vezes menor do que quando administrada por via intranasal. A quantidade de ovalbumina que realmente será absorvida é provavelmente significativamente menor que 0,24 µg contida na LAIV.

2.4 Segurança de Flumist® em pacientes asmáticos

Ao contrário das recomendações americanas que sugerem evitar a LAIV em todos os pacientes asmáticos[19], o Comitê Consultivo Nacional de Imunização (NACI) da Agência de Saúde Pública do Canadá (PHAC) recomenda esta vacina em pacientes asmáticos, exceto aqueles com asma grave definida como indivíduos asmáticos em uso de corticosteroides orais ou em altas doses de corticosteroides inalatórios ou indivíduos asmáticos com sibilos na ausculta [4].

Ao contrário das recomendações americanas, as recomendações da Health Canada são baseadas em estudos mais recentes. Muitos estudos demonstraram a eficácia e a segurança do uso da LAIV em uma população de asmáticos moderados a graves, mas estáveis. Em 2003, Flemming et al[20] demonstraram em 2.000 crianças e adolescentes asmáticos uma melhor eficácia da LAIV, bem como uma taxa de exacerbação da asma semelhante à TIV. Além disso, Redding et al[21] estudaram a segurança do LAVI em 1997 com 48 pacientes entre 9 e 17 anos com asma moderada a grave, mas estável. O percentual de alteração do volume expiratório forçado (VEF1) avaliado até o quinto dia foi semelhante entre o grupo vacinado e o grupo placebo (0,2% versus 0,4%, p=0,78).

2.5 Teste intradérmico com a vacina da gripe

O teste intradérmico com a vacina contra a gripe não detecta pacientes alérgicos ao ovo que correm maior risco de desenvolver uma reação alérgica após a administração da vacina contra a gripe. Portanto, seu uso não é recomendado[22].

3. AIM

O objetivo deste estudo é verificar a tolerância clínica da vacina inativada e atenuada contra a gripe (Flumist®) em uma população alérgica ao ovo. Mais especificamente, estimaremos o risco de reações alérgicas graves nas 24 horas após a vacinação com Flumist® em pacientes alérgicos ao ovo.

4. MÉTODOS

4.1 População:

4.1.1 Grupo de casos

4.1.1.1 Critérios de inclusão

Crianças entre 2 e 17 anos com alergia confirmada ao ovo e para as quais a vacina contra a gripe é indicada por serem consideradas de alto risco ou porque desejam proteção contra o vírus da gripe.

4.1.1.2 Confirmação de alergia a ovo

A confirmação de uma alergia ao ovo requer um conjunto de critérios que variam dependendo se eles já comeram ou não ovos.

4.1.1.3 Os pacientes que já comeram ovos devem atender às 2 condições a seguir:

1. Os pacientes devem ter experimentado nos 60 minutos após a ingestão um dos sinais ou sintomas listados abaixo:

   Sinais/sintomas leves:

   1) Prurido cutâneo ou urticária leve (menos de 5 placas de urticária) ou eritema 2) Rinorreia, espirros ou congestão nasal 3) Prurido, eritema, edema ou lacrimejamento 4) Prurido na garganta ou palato 5) Dispneia (não objetivada) 6) Vômito ou diarréia

   Sinais/sintomas moderados a graves:

   1. angioedema facial
   2. Urticária sistêmica (mais de 5 placas de urticária)
   3. Dispnéia objetivada ou desconforto respiratório
   4. respiração ofegante
   5. Tosse
   6. Fraqueza ou alteração do nível de consciência
   7. Todas as outras reações que requerem administração de epinefrina

2. confirmação da alergia por um dos seguintes métodos dentro de 6 meses após a reação:

   1. um teste cutâneo de ovo positivo (diâmetro de induração > 3 mm a mais que o controle negativo (solução salina) lido 10 a 15 minutos após o procedimento).
   2. um nível específico de IgE de ovo > 0,35 kIU/L

4.1.1.4 Em pacientes que nunca consumiram ovos ou produtos contendo ovos ou com história clínica incerta de reação aos ovos, o diagnóstico deve ser confirmado pelos 2 métodos a seguir nos 6 meses seguintes à reação:

1. um teste de preço da pele do ovo positivo e
2. um nível específico de IgE do ovo medido por ImmunoCAP de: > 2kIU/L em crianças menores de 2 anos ou > 7kIU/L em crianças de 2 anos ou mais.

4.1.1.5 Critérios de exclusão

Não pudemos vacinar pacientes com as seguintes condições. No entanto, algumas dessas condições podem ser temporárias, pois são reversíveis. Portanto, a vacinação deve ser feita no momento em que a situação melhorou.

Critério de exclusão:

1. asma mal controlada no dia da vacinação definida pela presença de sibilos e/ou tosse no momento da vacinação ou sibilos à ausculta;
2. asma grave definida como um indivíduo em uso de corticosteroides orais ou de altas doses de corticosteroides inalatórios;
3. a presença de exantema urticariforme ao exame físico;
4. o uso de anti-histamínicos (primeira ou segunda geração) 3 a 7 dias (respectivamente) antes da vacinação;
5. a presença de uma doença aguda moderada a grave (com, por exemplo, febre, irritabilidade, choro inconsolável, letargia, fadiga anormal, vómitos, diarreia, palidez, cianose ou diaforese);
6. pacientes imunocomprometidos e profissionais de saúde em contato com pacientes imunocomprometidos.

4.1.2 Grupo de controle

Serão recrutados 100 indivíduos sem histórico de alergia ao ovo, nunca tendo recebido a vacina intranasal contra a gripe. Esses indivíduos de controle serão recrutados de forma a permitir uma distribuição de idade semelhante aos pacientes alérgicos.

4.1.2.1 Critérios de inclusão

Crianças entre 2 e 17 anos sem histórico de alergia ao ovo e para as quais há indicação de vacina contra a gripe por serem consideradas de risco para complicações ou por desejarem uma proteção contra o vírus da gripe.

4.1.2.2 Critérios de exclusão

Eles são os mesmos do grupo de casos. Consulte a seção 4.1.1.5.

4.1.3 Identificação de pacientes

Os doentes alérgicos serão contactados a partir de Outubro para os informar deste projecto. Isso incluirá:

1. Pacientes alérgicos conhecidos que serão contatados pelos próprios alergistas;
2. Pacientes de pediatras e clínicos gerais que foram informados do projeto e que serão encaminhados;
3. O departamento de alergia e imunologia enviará aos pacientes com alergia ao ovo uma carta informando sobre o projeto e convidando-os a marcar uma consulta na clínica. Esses pacientes serão identificados por, entre outras coisas, listas de níveis positivos de IgE específica de ovo feitas nos últimos 24 meses;
4. Conforme a necessidade, poderá ser utilizado um anúncio do projeto, em mídia escrita ou eletrônica.

Os controles serão recrutados na clínica de alergia do hospital Ste-Justine. Esses pacientes podem ser acompanhados por alergias, mas não terão alergia a ovo. Os controles também podem ser recrutados por anúncios em mídias sociais ou por outros serviços.

4.2 Procedimentos clínicos

No dia da vacinação, os participantes deverão seguir o procedimento abaixo:

1. Uma enfermeira pesquisadora explicará aos pais dos participantes o que é esperado no contexto deste projeto. Ela pedirá aos pacientes que leiam o formulário de consentimento para o projeto. Ela mencionará que haverá um acompanhamento por telefone 24 horas após a vacinação para perguntar sobre o estado clínico da criança. Aqueles que aceitarem terão que assinar o termo de consentimento. Se não aceitarem, serão vacinados com TIV de acordo com a recomendação atual da saúde pública de Quebec.
2. No âmbito da abordagem clínica do nosso serviço, os pais preencherão um questionário autoaplicável sobre a história clínica da alergia ao ovo do seu filho. Este questionário levará aproximadamente 15 minutos para ser concluído. O alergista verificará as respostas com os pais e fará o exame da criança incluindo exame cutâneo e ausculta pulmonar no máximo 30 minutos antes da vacinação. Para os indivíduos controle, o exame físico também será feito pelo alergista na clínica.
3. Para crianças com alergia ao ovo, uma reavaliação clínica (teste cutâneo e níveis de IgE específicos do ovo por ImmunoCap) será feita se os valores mais recentes tiverem mais de 6 meses ou se não estiverem adequadamente documentados. Este teste levará aproximadamente 15 minutos.

4. A vacina utilizada será a vacina influenza viva atenuada (LAIV), ou seja, Flumist® da AstraZeneca. Como o teor de alérgenos de ovo (ovalbumina) na LAIV é comparável à vacina administrada por via intramuscular e o risco de reação alérgica com TIV demonstrou ser muito baixo quando administrado em dose única, a vacina intranasal Flumist® será administrada pelo enfermeiro ou médico em dose única de 0,2ml por via intranasal, conforme recomendação do fabricante. Esta vacinação será seguida por um período de observação de 60 minutos. Examinaremos a criança 60 minutos após a vacinação e a qualquer momento se a criança, pais ou funcionários suspeitarem de uma reação alérgica ou efeito adverso.

   O tempo de espera após a vacinação ocorrerá na sala de espera do ambulatório de alergia sob a supervisão de uma enfermeira. Solicitaremos aos pais e à criança que informem o médico ou a enfermeira se observarem alguma das seguintes manifestações: eritema, prurido, erupção cutânea, espirros, rinorreia, lacrimejamento, congestão nasal, alteração da voz, tosse, dificuldade respiratória, respiração ruidosa, palidez, fraqueza, vómitos ou diarreia. Solicitaremos que também informem os membros da equipe de pesquisa sobre quaisquer outras reações ou estados relativos.

5. Antes de sair, os pais serão questionados sobre a presença de sintomas alérgicos.

   Se ocorrer uma reação, ela será tratada com base na decisão do alergista ou do médico supervisor. A clínica de alergia onde ocorrerá a vacinação está equipada com o material necessário para tratar uma reação alérgica, ou seja, epinefrina, difenidramina oral e injetável, salbutamol inalatório, corticosteróides orais e intravenosos e oxigênio.

6. Acompanhamento por telefone

   Todos os pais receberão um número de telefone de emergência para contato em caso de reação alérgica dentro de 24 horas após a vacinação. Esta será a informação de contato da investigadora principal do projeto, Dra. Anne Des Roches, ou do alergista de plantão se ela estiver ausente. Além disso, o número de telefone também será fornecido aos telefonistas do Hospital Ste-Justine, que podem ligar para o Dr. Des Roches ou para o alergista de plantão. Ela (ou ele) avaliará o paciente para uma reação bifásica ou para uma reação retardada ou poderá encaminhar o paciente à clínica de alergia ou encaminhá-lo ao departamento de emergência de acordo com a situação. Os pais serão aconselhados a entrar em contato com os serviços de emergência primeiro se houver uma reação retardada grave.

   Os pais serão chamados no dia seguinte para indagar sobre a presença de qualquer manifestação alérgica que possa ter surgido nas 24 horas seguintes à vacinação.

   4.2.1 Segunda dose

   As crianças entre os 2 e os 8 anos, que nunca tenham recebido a vacina trivalente contra a gripe sazonal e que tenham tolerado a primeira dose, serão convocadas para uma segunda consulta para receberem um reforço, 1 mês depois. A segunda dose será seguida de um período de observação de 15 minutos.

   4.3 Tamanho da amostra

   Como este é um projeto piloto, pretendemos recrutar 100 pacientes alérgicos a ovos e 100 pacientes de controle. De acordo com os resultados, um estudo multicêntrico em um grande número de pacientes alérgicos ao ovo poderia ser feito posteriormente.

   4.4 Desfecho primário e análise estatística

   O desfecho primário será a presença de reações anafiláticas após a vacinação contra gripe com LAIV. Uma reação anafilática será definida de acordo com os critérios da Brighton Collaboration, uma organização internacional que padroniza os critérios que definem os efeitos colaterais da vacina [23].

   Os resultados secundários serão a presença de todas as manifestações alérgicas conforme descrito na seção 4.1.1.3 nas 24 horas seguintes à vacinação contra a gripe.

   Compararemos a proporção de pacientes e controles que apresentam sintomas alérgicos por meio do teste exato de Fisher. Estimaremos o risco de anafilaxia e seu intervalo de confiança de 95% usando o método exato de Clopper-Pearson.

   4.5 Cronograma e acompanhamento do estudo

   Este estudo será realizado durante um período de 6 meses, ou seja, de outubro de 2013 a março de 2014, que corresponde ao período de vacinação contra a gripe.

   Uma análise dos dados referentes à reação anafilática será compilada regularmente pelo investigador principal do estudo.

   O estudo será interrompido se uma das seguintes situações ocorrer durante o estudo:

   • se uma criança desenvolver reação fatal ou quase fatal;

   • se mais de 2% das crianças desenvolverem reações que requeiram a administração de epinefrina.

     5. Riscos e benefícios do estudo

   Para pacientes alérgicos ao ovo que desejam a vacina contra a gripe, o risco de participação neste estudo é o risco de desenvolver uma reação alérgica após a vacinação com Flumist®.

   Embora congestão nasal, rinorréia e tosse sejam os efeitos colaterais relatados mais comumente em pacientes que recebem esta vacina, se ocorrer uma reação alérgica, ela pode se manifestar como sintomas nasais mais importantes (congestão, rinorreia, prurido, espirros, edema), bem como sintomas orais sintomas ou sintomas sistêmicos, acompanhados de prurido, urticária, respiração ofegante ou, em casos graves, hipotensão, inchaço ou aperto na garganta e/ou dificuldade para respirar. Uma reação alérgica também pode se manifestar como náusea, dor abdominal e/ou vômito súbito. Os pacientes serão monitorados de perto durante todo o procedimento, bem como na hora seguinte para o aparecimento desses sintomas. Se necessário, eles serão atendidos pelo médico do estudo, que avaliará a necessidade de anti-histamínicos, epinefrina, corticosteróides ou que instituirá técnicas especializadas para manter as funções vitais. O risco de uma reação grave é provavelmente muito baixo considerando o baixo teor de ovos na vacina.

   Para o grupo de controle, não há risco médico adicional em participar deste estudo, pois eles receberão a vacina contra a gripe sazonal da mesma maneira que receberiam se não estivessem participando do estudo e nenhum procedimento suplementar será necessário, exceto para um período de observação de 60 minutos, um telefonema de acompanhamento 24 horas após a vacinação e um breve questionário médico.

   Além de uma observação mais rigorosa para reações à vacina, os controles não encontrarão nenhum benefício direto em sua participação neste estudo. Para os participantes do caso, a vacina intranasal contra a gripe lhes permitirá obter uma melhor proteção contra a vacina contra a gripe sazonal do que a recebida com TIV.

   Além disso, se os resultados obtidos confirmarem a segurança da FluMist® em pacientes alérgicos a ovo, isso permitirá aos profissionais de saúde garantir a segurança da vacinação em pacientes alérgicos a ovo. A longo prazo, isso permitirá que pacientes alérgicos a ovo recebam LAIV em vez de ficarem limitados a TIV.

   6. Medicamentos sob investigação A vacina FluMist® fabricada pela AstraZeneca será fornecida e encaminhada ao Hospital Ste-Justine pelo Instituto Nacional de Saúde Pública nas condições de armazenamento específicas definidas pelo fabricante. As vacinas estarão nas condições exigidas pelo fabricante no centro de pesquisa Ste-Justine, sob a responsabilidade do pesquisador principal. O centro de pesquisa Ste-Justine está equipado com uma geladeira com monitores de controle de temperatura, permitindo a verificação de todas as mudanças de temperatura que podem ser relatadas ao investigador principal. As vacinas serão armazenadas em um ambiente seguro e protegido. As informações referentes à chegada das vacinas, as doses administradas e a devolução ou destruição (se justificada) das vacinas serão documentadas.

   7. Proteção de dados

   Os dados compilados a partir deste estudo serão anonimizados e inseridos em um banco de dados do Excel. O banco de dados será mantido em um computador Ste-Justine que só pode ser acessado pela equipe de pesquisa. O computador é protegido por nome de usuário e senha e está localizado em um escritório trancado.

   8. Relato de reações adversas a medicamentos Neste estudo, serão aplicadas as regulamentações canadenses para o relato de efeitos adversos graves. Para medicamentos usados ​​no contexto de ensaios clínicos no Canadá, apenas efeitos adversos graves e inesperados devem ser relatados rapidamente à Health Canada.

   Efeitos adversos graves mas esperados e incidentes terapêuticos graves observados durante o ensaio clínico, mas não considerados secundários ao produto em questão, sejam eles esperados ou não, não requerem notificação rápida.

   Um relatório será preenchido nos seguintes casos:

   - nos 15 dias seguintes ao momento em que se conheça a situação, se o efeito não for fatal mas colocar em perigo a vida do doente;

   - o mais rapidamente possível nos 7 dias seguintes ao momento em que a situação é conhecida, se ocorrer a morte ou se o efeito puder pôr em perigo a vida do doente;

   • nos 8 dias seguintes à notificação da Health Canada de efeitos adversos, um relatório detalhado contendo uma estimativa da importância das repercussões e descobertas.

   Cada caso de efeitos adversos sujeitos a declaração acelerada passará por uma declaração distinta que consiste em todos os elementos exigidos nas diretrizes da Health Canada/ICH E2A: Gerenciamento de dados de segurança clínica: definições e padrões para relatórios expressos.

   Os dados relativos à inocuidade de um medicamento serão comunicados em processo contínuo ao comitê de ética em pesquisa.

   9. Fiscalização do comitê de segurança de dados

   Um comitê para monitorar a segurança dos dados coletados será formado por profissionais que não estejam envolvidos na elaboração deste protocolo. Os regulamentos estabelecidos pela Health Canada devem ser seguidos.

   As principais responsabilidades deste comitê serão as seguintes:

   1. Reuniões periódicas (aproximadamente a cada 2 meses ou mais, se necessário) para avaliar os resultados do estudo em relação à segurança, à gestão do estudo e ao andamento do recrutamento.
   2. Elaborar recomendações sobre a continuação, modificação ou cessação do estudo.
   3. A avaliação compilou efeitos adversos graves.

   10. Ética Os pais que não desejam assinar o formulário de consentimento podem vacinar seus filhos com TIV de acordo com o protocolo clínico regular recomendado pela saúde pública de Quebec.

   Os formulários de informação e consentimento explicarão ao grupo de controle que eles devem permanecer na clínica por um período de tempo mais longo após a vacinação do que normalmente seria necessário (60 versus 15 minutos) e que eles terão que preencher um breve questionário médico conforme bem como receber um telefonema de acompanhamento.

   A segurança dos pacientes será garantida com a vacinação em um centro equipado com todo o material e pessoal necessários para responder rapidamente a uma reação anafilática, acesso rápido a um pronto-socorro e observação cuidadosa.

   O questionário será identificado apenas por número e apenas esse número será usado no banco de dados para garantir a confidencialidade.

   11. Cronograma

   Junho de 2013 Submissão ao comitê de ética

   30 de outubro de 2013 Início da vacinação

   12. Referências: Disponíveis mediante solicitação