Klinisk tolerans mot ett levande försvagat vaccin mot influensa (Flumist®) hos en population som är allergisk mot ägg

TITEL: Klinisk tolerans för ett levande, försvagat influensavaccin (FluMist®) i samband med influensaimmunisering i en population av äggallergiska barn: Ett pilotprojekt. Protokoll #: FluMist240713.

1. INTRODUKTION

   I Kanada är influensavaccinet indicerat för alla barn mellan 6 och 23 månader. Epidemiologiska och kliniska studier har visat att dessa barn har en högre risk för komplikationer och en högre frekvens av sjukhusvistelser på grund av influensa. Trivalenta inaktiverade influensavacciner (TIV), som administreras intramuskulärt, har länge använts för förebyggande vaccination i denna population. FluMist® är ett levande försvagat influensavaccin (LAIV) administrerat intranasalt, som har godkänts för användning i Kanada sedan 2010[1]. Förutom att undvika besväret och oron relaterade till intramuskulära vacciner, erbjuder FluMist® ett bättre skydd mot influensa än TIV. Den kanadensiska nationella rådgivande kommittén för immunisering (NACI) rekommenderar att LAIV företräds framför TIV för influensavaccination hos barn 24 månader och äldre. Dessutom är LAIV-användning gynnsam för barn med kronisk sjukdom och de som lider av icke-svår astma [2].

   Influensavaccinet tillverkas av kycklingäggs embryon och innehåller som sådant minimala restmängder av ovalbumin (äggprotein). Hos patienter med äggallergi har ett flertal kliniska studier visat att administreringen är säker med mycket liten risk för anafylaktisk reaktion. Därför är äggallergi inte längre en kontraindikation för att få TIV och dessa patienter kan nu få detta vaccin utan ytterligare försiktighetsåtgärder i CLSCs och läkarmottagningar[3,4]. Det finns inga studier på säkerheten vid administrering av LAIV hos äggallergiska patienter. Eftersom äggallergiska patienter ofta har andra atopiska komorbiditeter såsom astma, är det ökade skyddet mot influensa som kan uppnås med LAIV önskvärt. Äggproteinhalten i LAIV är jämförbar med den i TIV och dess administrering är intranasal snarare än systemisk. Därför är det rimligt att anta att administrering av LAIV till äggallergiska patienter är lika säker som administrering av TIV i samma population. Innan LAIV rekommenderas till äggallergiska patienter är det dock viktigt med en studie om dess säkerhet i denna population.

   1.1 Användning av ägg vid framställning av influensavaccin

   Eftersom virus är obligatoriska intracellulära parasiter måste vacciner mot virus framställas med hjälp av mänskliga eller djurceller. Influensavacciner som för närvarande används i Kanada framställs genom att låta viruset föröka sig i kycklingägg embryon. Trots rigorösa reningsprocesser innehåller dessa vacciner, inklusive Flumist®, fortfarande låga restmängder av ovalbumin (äggprotein). Mängden kvarvarande ovalbumin skiljer sig, ibland signifikant, mellan de olika kommersiella influensavaccinerna som finns tillgängliga i Kanada, men också mellan olika partier av samma vaccin [3]. Även om tillverkarna måste försäkra sig om att influensavaccinerna avsedda för den kanadensiska marknaden inte innehåller mer än 0,24 µg/dos av kvarvarande ovalbumin[ ], är de inte skyldiga att avslöja den slutliga kvantiteten. Av denna anledning finns det fortfarande en teoretisk risk för anafylaxi eller överkänslighet hos äggallergiska patienter. Den verkliga risken för en anafylaktisk reaktion efter en intramuskulär influensavaccination i ett äggallergiskt patent är dock ganska låg[1].

   1.2 Prevalens och klinisk presentation av äggallergi

   Äggallergi är en av de vanligaste födoämnesallergierna[6]. Studier har visat att 1 till 2 % av små barn kan vara allergiska mot ägg, vilket motsvarar cirka 800 barn i åldersgruppen 12 till 23 månader i Quebec[7,8]. Denna allergi diagnostiseras ofta runt 18 månaders ålder, när ägg införs i barnets kost. Nästan hälften av äggallergiska barn identifieras runt 10 månaders ålder[9,10]. Vi uppskattar att denna allergi kommer att ha försvunnit helt vid 5 års ålder hos 66 % av allergiska barn och vid 7 års ålder med 75 %[11,12]. Under de senaste decennierna verkar varaktigheten av äggöverkänslighet ha ökat fram till sen barndom och ibland in i tonåren[13]. Ihållande äggallergi i vuxen ålder är sällsynt. Ihållande äggallergi förblir i huvudsak en pediatrisk fråga. Vi kan därför uppskatta att det i Quebec finns över 3000 äggallergiska barn mellan 1 och 9 år.

   Den kliniska presentationen av äggallergi varierar avsevärt. Tecken och symtom på IgE-medierade allergiska reaktioner kan beröra många system och kan ha varierande intensitet, allt från mild till svår. Symtom kan uppstå inom några minuter till flera timmar efter intag av en ägghaltig produkt, men majoriteten av allergiska reaktioner inträffar inom 30 minuter efter kontakt[9]. Incidensen av allvarliga allergiska reaktioner (anafylaxi) mot ägg är sällsynt. Vi uppskattar att 7 till 10 % av alla deklarerade anafylaktiska reaktionerna beror på äggprotein[14].

2. SÄKERHET FÖR VACCIN HOS ÄGGALLERGISKA PATIENTER

2.1 Säkerhet för influensavaccin hos äggallergiska patienter

1976 observerades ett utbrott av svin-H1N1-influensa A i rekryteringsläger för den amerikanska armén i Fort Dix, New Jersey. Trots att detta utbrott var relativt begränsat till rekryteringsläger, genomförde amerikanska hälsomyndigheter, i den allmänna befolkningen, en massiv vaccinationskampanj mot denna influensastam. Innan de plötsligt stoppades på grund av en ökning av antalet fall av Guillain-Barre syndrom, hade över 48 miljoner människor vaccinerats mot denna sjukdom. Tillsammans med massvaccinationskampanjen hade CDC implementerat ett nationellt övervakningsprogram för biverkningar efter vaccination och hade endast 11 fall av anafylaxi efter vaccination registrerade. Inget av dessa fall inträffade hos äggallergiska patienter. Vi är dock inte medvetna om antalet vaccinerade personer som hade äggallergi, vilket begränsar omfattningen av de observerade resultaten.

Studier som avslutades därefter på äggallergiska barn tenderade att visa att detta vaccin säkert kunde administreras. En genomgång av litteraturen av 27 studier före 2012 (tabell 1) bestående av 4172 äggallergiska patienter vaccinerade med TVI publicerades av vår grupp[3]. Bland dessa patienter observerades inga fall av allvarliga allergiska reaktioner. De vanligaste observerade allergiska reaktionerna var milda (lokalt erytem, ​​lokal eller distal urtikaria, lätt väsande andning), även om 1 patient uppvisade generaliserad urtikaria.

Sedan dess har några andra studier om detta ämne publicerats. Närmare bestämt visade studien av Greemhawt et al[15] via retrospektiva och prospektiva kohorter, säkerheten för enkeldos TIV-vaccination hos patienter med svår äggallergisk sjukdom.

Slutligen, en multicenterstudie utförd av vår grupp under 5 influensavaccinsäsonger möjliggjorde en bättre uppskattning av risken för allergisk reaktion. Fyrahundrafemtiosju doser av trivalent inaktiverat influensavaccin gavs till 367 patienter varav 132 (153 doser) rapporterade en allvarlig allergisk reaktion mot ägg[4]. Fyra patienter rapporterade möjliga milda reaktioner sekundära till tidigare influensavaccin (1 urtikaria, 2 kräkningar och 1 eksem), men inga allvarliga allergiska reaktioner observerades under studien. Tretton patienter utvecklade milda allergiska symptom under 24 timmar efter vaccinadministrering, men ingen av de 367 patienterna utvecklade en anafylaktisk reaktion. Med hjälp av ett 95 % konfidensintervall (Clopper-Pearson exakt CI) gjorde de erhållna resultaten av denna studie det möjligt för oss att uppskatta risken för anafylaxi mellan 0 och 0,08 % (0 till 1 på 1250 doser) för den globala populationen av äggallergiska patienter och mellan 0 och 0,62 % (0 till 1 på 161 doser) för patienter med en historia av allvarlig allergisk reaktion mot ägg.

Efter denna studie ändrades Quebec-immuniseringsprotokollet (PIQ) och tillåter nu administrering av influensavaccinet till äggallergiska patienter i en engångsdos och i vanliga vaccinationscentra. Eftersom dessa förändringar implementerades i PIQ har inga fall av anafylaxi eller dödsfall rapporterats i denna population.

2.2 Säkerhet för LAIV (Flumist®)

Två formuleringar av FluMist® har studerats över hela världen: en fryst (0,5 ml/dos) och en kyld (0,2 ml/dos). Dessa två formuleringar är framställda från samma virala stammar och har en jämförbar grad av klinisk effektivitet. Men endast den kylda (0,2 ml/dos) formuleringen är godkänd för användning i Kanada.

FluMist® består av försvagade virus som inte kan replikera vid temperaturen i nässlemhinnan. De oftast rapporterade biverkningarna är nästäppa och rinorré.

Eftersom personer som får detta vaccin kan utsöndra viruset i sina nasala sekret dagarna efter vaccination, rekommenderas att undvika detta vaccin till patienter med nedsatt immunförsvar och vårdpersonal som är i kontakt med patienter med nedsatt immunförsvar. Vidare rekommenderas att undvika detta vaccin hos patienter med svår astma (definierad som en individ på oral kortikosteroidbehandling eller på högdos inhalerade kortikosteroider eller en individ med väsande andning vid auskultation) (se avsnitt 3.4) och äggallergiska patienter (se avsnitt 3.3).

2.3 Säkerhet för LAIV (Flumist®) hos äggallergiska patienter: risk förknippad med ett potentiellt allergen administrerat intranasalt

När mängden kvarvarande ovalbumin mättes av oberoende laboratorier hittades endast mycket låga mängder, mellan 0,00013 och 0,0017 µg per 0,2 ml dos. Mängden äggprotein som finns i det intranasala vaccinet är därför liknande den som finns i TVI.

Med tanke på det olika administreringssättet mellan TIV och LAIV (intramuskulärt kontra intranasalt), är det viktigt att understryka den potentiellt olika absorptionen av ovalbumin och dess inverkan på risken för en allergisk reaktion. Vissa studier har analyserat absorptionen och det fysiologiska svaret när ett födoämnesallergen administreras intranasalt. Mer specifikt använde Clark et al[16] metoden för intranasal jordnötsprovocation hos allergiska patienter för att utvärdera de termografiska förändringarna i nasal temperatur. I deras dubbelblinda provokationsstudie användes 10 µg steriliserat jordnötsextrakt för en nasal provokation och bland de 16 patienterna uppvisade ingen systemiska symtom. Med hänsyn till att mängden ovalbumin i LAIV vanligtvis är mindre än 0,24 µg per dos[1], och att den teoretiska dosen av födoämnesallergen är 40 gånger högre i Clark et al-studien, är risken för en allergisk reaktion associerad med administrering av LAIV i en äggallergisk population verkar mycket låg.

Dessutom, när den systemiska absorptionen av intranasalt administrerade läkemedel jämförs med deras orala form, är det mycket mindre viktigt[17]. Ratner et al[18] visade att absorptionen av beklometason var ungefär fyra gånger mindre än vid intranasalt administrering. Mängden ovalbumin som verkligen kommer att absorberas är troligen betydligt mindre än 0,24 µg i LAIV.

2.4 Säkerhet för Flumist® hos astmatiska patienter

Till skillnad från amerikanska rekommendationer som föreslår att man bör undvika LAIV hos alla astmatiska patienter[19] rekommenderar National Advisory Committee on Immunization (NACI) vid Public Health Agency of Canada (PHAC) detta vaccin till astmatiska patienter förutom de med svår astma som definieras som astmatiska individer på orala kortikosteroider eller på högdos inhalerade kortikosteroider eller astmatiska individer med väsande andning vid auskultation[4].

Till skillnad från amerikanska rekommendationer är Health Canadas rekommendationer baserade på nyare studier. Många studier har visat effekten och säkerheten av att använda LAIV i en population av måttligt till svår men stabila astmatiska individer. 2003 visade Flemming et al[20] hos 2000 astmatiska barn och ungdomar en bättre effekt av LAIV såväl som en astmaexacerbationsfrekvens som liknar TIV. Vidare studerade Redding et al[21] säkerheten för LAVI 1997 med 48 patienter mellan 9 och 17 år gamla med måttlig till svår men stabil astma. Procentandelen av förändring i forcerad utandningsvolym (FEV1) som utvärderades fram till den femte dagen var liknande mellan den vaccinerade gruppen och placebogruppen (0,2 % mot 0,4 %, p=0,78).

2.5 Intradermisk testning med influensavaccin

Intradermisk testning med influensavaccinet upptäcker inte äggallergiska patienter som löper större risk att utveckla en allergisk reaktion efter administrering av influensavaccinet. Därför rekommenderas inte dess användning[22].

3. AIM

Syftet med denna studie är att verifiera den kliniska toleransen för det inaktiverade, försvagade influensavaccinet (Flumist®) i en äggallergisk population. Mer specifikt kommer vi att uppskatta risken för allvarliga allergiska reaktioner inom 24 timmar efter vaccination med Flumist® hos äggallergiska patienter.

4. METODER

4.1 Befolkning :

4.1.1 Fallgrupp

4.1.1.1 Inklusionskriterier

Barn mellan 2 och 17 år med bekräftad äggallergi och för vilka influensavaccin är indicerat för att de anses ha hög risk eller för att de önskar skydd mot influensavirus.

4.1.1.2 Bekräftelse på äggallergi

Bekräftelse av en äggallergi kräver en uppsättning kriterier som varierar beroende på om de någonsin har ätit ägg eller inte.

4.1.1.3 Patienter som redan ätit ägg måste uppfylla följande två villkor:

1. Patienterna måste inom 60 minuter efter intag ha upplevt ett av de tecken eller symtom som anges nedan:

   Milda sånger/symptom:

   1) Kutan klåda eller mild urtikaria (färre än 5 urtikariaplack) eller erytem 2) rinorré, nysningar eller nästäppa 3) klåda, erytem, ​​ödem eller tårbildning 4) klåda i halsen eller gommen 5) Dyspné (inte invändningar) diarre

   Måttliga till svåra tecken/symtom:

   1. Angioödem i ansiktet
   2. Systemisk urtikaria (fler än 5 urtikariaplack)
   3. Objektiv dyspné eller andnöd
   4. Pissande andning
   5. Hosta
   6. Svaghet eller förändrad medvetandenivå
   7. Alla andra reaktioner som kräver administrering av adrenalin

2. bekräftelse av allergin med någon av följande metoder inom 6 månader efter reaktionen:

   1. ett positivt ägghudprov (indurationsdiameter > 3 mm mer än den negativa kontrollen (saltlösning) avläst 10 till 15 minuter efter proceduren).
   2. en specifik ägg-IgE-nivå >0,35 kIU/L

4.1.1.4 Hos patienter som aldrig har konsumerat ägg eller ägginnehållande produkter eller med en osäker klinisk historia av reaktion på ägg, måste diagnosen bekräftas med följande två metoder under de 6 månaderna efter reaktionen:

1. ett positivt ägghudpristest och
2. en specifik ägg-IgE-nivå mätt med ImmunoCAP på: > 2 kIU/L hos barn under 2 år eller > 7 kIU/L hos barn 2 år och äldre.

4.1.1.5 Uteslutningskriterier

Vi kunde inte vaccinera patienter med följande tillstånd. Vissa av dessa tillstånd kan dock vara tillfälliga eftersom de är reversibla. Därför måste vaccination göras i ett ögonblick då situationen har förbättrats.

Exklusions kriterier:

1. dåligt kontrollerad astma på vaccinationsdagen definierad av närvaron av väsande andning och/eller hosta vid tidpunkten för vaccination eller väsande andning vid auskultation;
2. svår astma definierad som en individ på orala kortikosteroider eller på högdos inhalerade kortikosteroider;
3. förekomsten av urtikariellt utslag vid fysisk undersökning;
4. användning av antihistaminer (första eller andra generationen) 3 till 7 dagar (respektive) före vaccination;
5. förekomsten av en måttlig till svår akut sjukdom (med till exempel feber, irritabilitet, otröstlig gråt, letargi, onormal trötthet, kräkningar, diarré, blekhet, cyanos eller diafores);
6. immunförsvagade patienter och vårdpersonal i kontakt med immunförsvagade patienter.

4.1.2 Kontrollgrupp

100 personer utan äggallergi i anamnesen, som aldrig har fått det intranasala influensavaccinet, kommer att rekryteras. Dessa kontrollpersoner kommer att rekryteras på ett sätt som möjliggör en liknande åldersfördelning till de allergiska patienterna.

4.1.2.1 Inklusionskriterier

Barn mellan 2 och 17 år utan äggallergi i anamnesen och för vilka det finns indikation för influensavaccin för att de anses löpa risk för komplikationer eller för att de önskar ett skydd mot influensavirus.

4.1.2.2 Uteslutningskriterier

De är desamma som i ärendegruppen. Se avsnitt 4.1.1.5.

4.1.3 Identifiering av patienter

Allergiska patienter kommer att kontaktas från och med oktober för att informera dem om detta projekt. Detta kommer att inkludera:

1. Kända allergiska patienter som kommer att kontaktas av sina allergiker själva;
2. Patienter till barnläkare och allmänläkare som har informerats om projektet och som kommer att ha remitterats;
3. Avdelningen för allergi och immunologi kommer att skicka ett brev till kända äggallergiska patienter som informerar dem om projektet och uppmanar dem att ta en tid på kliniken. Dessa patienter kommer att identifieras genom bland annat listor över positiva äggspecifika IgE-nivåer gjorda under de senaste 24 månaderna;
4. Vid behov kan en annons för projektet, i skriftlig media eller elektroniskt, användas.

Kontroller kommer att rekryteras vid allergikliniken på sjukhuset Ste-Justine. Dessa patienter kan följas för allergier men kommer inte att ha äggallergi. Kontroller kan också rekryteras av annonser i sociala medier eller av andra tjänster.

4.2 Kliniska procedurer

På vaccinationsdagen måste deltagarna följa proceduren nedan:

1. En forskningssköterska kommer att förklara för deltagarnas föräldrar vad som kan förväntas inom ramen för detta projekt. Hon kommer att be patienterna att läsa samtyckesformuläret för projektet. Hon kommer att nämna att det kommer att göras en uppföljning per telefon 24 timmar efter vaccinationen för att fråga om barnets kliniska status. De som accepterar måste skriva under samtyckesformuläret. Om de inte accepterar, kommer de att vaccineras med TIV enligt gällande rekommendation från Quebec folkhälsan.
2. Inom ramen för vår tjänsts kliniska tillvägagångssätt kommer föräldrar att fylla i ett automatiskt administrerat frågeformulär om den kliniska historien om deras barns äggallergi. Denna enkät kommer att ta cirka 15 minuter att fylla i. Allergologen kommer att verifiera svaren med föräldrarna och fortsätter att undersöka barnet inklusive en undersökning av huden och lungauskultationen högst 30 minuter före vaccination. För kontrollämnena kommer även den fysiska undersökningen att göras av allergiläkaren på kliniken.
3. För barn med äggallergi kommer en klinisk omvärdering (hudstickstest och äggspecifika IgE-nivåer av ImmunoCap) att göras om de senaste värdena är äldre än 6 månader eller om de inte är tillräckligt dokumenterade. Detta test kommer att ta cirka 15 minuter.

4. Vaccinet som används kommer att vara det levande, försvagade influensavaccinet (LAIV), dvs. Flumist® från AstraZeneca. Eftersom innehållet av äggallergen (ovalbumin) i LAIV är jämförbart med det intramuskulärt administrerade vaccinet och att risken för allergisk reaktion med TIV har visat sig vara mycket låg vid administrering i en engångsdos, kommer det intranasala vaccinet Flumist® att administreras av sjuksköterska eller läkare i en engångsdos på 0,2 ml intranasalt, enligt tillverkarens rekommendationer. Denna vaccination kommer att följas av en 60 minuters observationsperiod. Vi kommer att undersöka barnet 60 minuter efter vaccination och när som helst om barnet, föräldern eller personalen misstänker en allergisk reaktion eller biverkning.

   Väntetiden efter vaccinationen kommer att ske i allergimottagningens väntrum under överinseende av en sjuksköterska. Vi kommer att be föräldrarna och barnet att informera läkaren eller sjuksköterskan om de observerar något av följande manifestationer: erytem, ​​klåda, hudutslag, nysningar, rinorré, tårbildning, nästäppa, röstförändring, hosta, andningssvårigheter, högljudd andning, blekhet, svaghet, kräkningar eller diarré. Vi kommer att be dem att också informera medlemmarna i forskargruppen om andra reaktioner eller angående tillstånd.

5. Före avresan kommer föräldrar att förhöras om förekomsten av allergiska symtom.

   Om en reaktion uppstår kommer den att behandlas utifrån allergiläkarens eller övervakarens beslut. Allergimottagningen där vaccination kommer att ske är utrustad med nödvändigt material för att behandla en allergisk reaktion t.ex. epinefrin, oral och injicerbar difenhydramin, inhalerad salbutamol, orala och intravenösa kortikosteroider och syrgas.

6. Telefonuppföljning

   Alla föräldrar kommer att få ett larmnummer att kontakta vid allergisk reaktion inom 24 timmar efter vaccination. Detta kommer att vara kontaktinformationen för projektets huvudutredare, Dr Anne Des Roches, eller den jourhavande allergiläkaren om hon är frånvarande. Dessutom kommer telefonnumret också att ges till telefonisterna på Ste-Justine Hospital som kan ringa Dr Des Roches eller jourhavande allergiläkare. Hon (eller han) kommer att utvärdera patienten för en bifasisk reaktion eller för en fördröjd reaktion eller kan låta patienten komma till allergimottagningen eller hänvisa patienten till akutmottagningen beroende på situationen. Föräldrar kommer att uppmanas att kontakta räddningstjänsten först om det finns en allvarlig försenad reaktion.

   Föräldrar kommer att ringas följande dag för att fråga om förekomsten av allergiska manifestationer som kan ha uppstått inom 24 timmar efter vaccinationen.

   4.2.1 Andra dosen

   Barn mellan 2 och 8 år, som aldrig har fått ett trivalent säsongsinfluensavaccin och som har tolererat den första dosen, kommer att bjudas in till ett andra besök för att få en boosterdos, 1 månad senare. Den andra dosen kommer att följas av en observationsperiod på 15 minuter.

   4.3 Provstorlek

   Eftersom detta är ett pilotprojekt siktar vi på att rekrytera 100 äggallergiska patienter och 100 kontrollpatienter. Enligt resultaten skulle en multicenterstudie på ett stort antal äggallergiska patienter kunna göras vid ett senare tillfälle.

   4.4 Primärt utfall och statistisk analys

   Det primära resultatet kommer att vara närvaron av anafylaktiska reaktioner efter influensavaccination med LAIV. En anafylaktisk reaktion kommer att definieras enligt Brighton Collaboration-kriterierna, en internationell organisation som standardiserar kriterierna för att definiera vaccinets biverkningar[23].

   Sekundära utfall kommer att vara närvaron av alla allergiska manifestationer som beskrivs i avsnitt 4.1.1.3 inom 24 timmar efter influensavaccination.

   Vi kommer att jämföra andelen patienter och kontroll som uppvisar allergiska symtom med det exakta Fisher-testet. Vi kommer att uppskatta risken för anafylaxi och dess 95 % konfidensintervall med hjälp av Clopper-Pearsons exakta metod.

   4.5 Schema och övervakning av studien

   Denna studie kommer att genomföras under en period av 6 månader, det vill säga från oktober 2013 till mars 2014, vilket motsvarar influensavaccinationsperioden.

   En analys av data som hänför sig till anafylaktisk reaktion kommer att sammanställas regelbundet av studiens huvudutredare.

   Studien kommer att upphöra om någon av följande situationer inträffar under studien:

   • om ett barn utvecklar dödlig eller nästan dödlig reaktion;

   • om mer än 2 % av barnen utvecklar reaktioner som kräver administrering av adrenalin.

     5. Risker och fördelar med studien

   För äggallergiska patienter som önskar influensavaccin är risken för att delta i denna studie risken att utveckla en allergisk reaktion efter Flumist®-vaccination.

   Även om nästäppa, rinorré och hosta är de vanligaste rapporterade biverkningarna hos patienter som får detta vaccin, om en allergisk reaktion uppstår, kan det visa sig som viktigare nässymtom (täppa, rinorré, klåda, nysningar, ödem) såväl som oralt. symtom eller systemiska symtom, åtföljda av klåda, nässelutslag, pipande andning eller, i allvarliga fall, hypotoni, svullnad i halsen eller täthet och/eller andningssvårigheter. En allergisk reaktion kan också uppträda som illamående, buksmärtor och/eller plötsliga kräkningar. Patienterna kommer att övervakas noggrant under hela proceduren, såväl som under timmen efter det, för att se om dessa symtom börjar. Vid behov kommer de att ses av studieläkaren som kommer att utvärdera behovet av antihistaminer, adrenalin, kortikosteroider eller som kommer att inrätta specialiserade tekniker för att upprätthålla vitala funktioner. Risken för en allvarlig reaktion är sannolikt mycket låg med tanke på det låga ägginnehållet i vaccinet.

   För kontrollgruppen finns det ingen ytterligare medicinsk risk för att delta i denna studie, eftersom de kommer att få säsongsinfluensavaccinet på samma sätt som de skulle göra om de inte deltog i studien och ingen kompletterande procedur kommer att vara nödvändig förutom för en observationstid på 60 minuter, ett uppföljande telefonsamtal 24 timmar efter vaccination och ett kort medicinskt frågeformulär.

   Bortsett från en mer strikt observation för reaktioner på vaccinet, kommer kontrollerna inte att stöta på några direkta fördelar med deras deltagande i denna studie. För falldeltagarna kommer det intranasala influensavaccinet att göra det möjligt för dem att få ett bättre skydd mot säsongsinfluensavaccinet än vad de fick med TIV.

   Dessutom, om de erhållna resultaten bekräftar säkerheten för FluMist® hos äggallergiska patienter, kommer detta att möjliggöra försäkran för sjukvårdspersonal om säkerheten vid vaccination hos äggallergiska patienter. På längre sikt kommer detta att tillåta äggallergiska patienter att få LAIV snarare än att begränsas till TIV.

   6. Läkemedel under utredning FluMist®-vaccinet tillverkat av AstraZeneca kommer att tillhandahållas och skickas till Ste-Justine-sjukhuset av National Institute of Public Health under de specifika lagringsförhållanden som ställts in av tillverkaren. Vaccinerna kommer att vara under de villkor som krävs av tillverkaren i Ste-Justines forskningscenter, under ansvar av huvudutredaren. Forskningscentret Ste-Justine är utrustat med ett kylskåp med temperaturkontrollmonitorer, vilket möjliggör verifiering av alla temperaturförändringar som sedan kan rapporteras till huvudutredaren. Vaccinerna kommer att förvaras i en säker och säker miljö. Information om vaccinernas ankomst, de administrerade doserna och återlämnandet eller destruktionen (om det är motiverat) av vaccinerna kommer att dokumenteras.

   7. Skydd av data

   Data som sammanställs från denna studie kommer att anonymiseras och föras in i en Excel-databas. Databasen kommer att förvaras på en Ste-Justine-dator som endast kan nås av forskargruppen. Datorn är användarnamn och lösenordsskyddad och är placerad i ett låst kontor.

   8. Biverkningar av läkemedelsrapport I denna studie kommer kanadensiska bestämmelser att gälla för rapportering av allvarliga biverkningar. För mediciner som används i samband med kliniska prövningar i Kanada måste endast allvarliga och oväntade biverkningar snabbt rapporteras till Health Canada.

   Allvarliga men förväntade biverkningar och allvarliga terapeutiska incidenter som observerats under den kliniska prövningen men som inte anses vara sekundära till produkten i fråga, oavsett om de förväntas eller inte, kräver inte snabb rapportering.

   En rapport kommer att göras i följande fall:

   - inom 15 dagar efter det ögonblick då situationen är känd, om effekten inte är dödlig utan sätter patientens liv i fara;

   - så snart som möjligt inom 7 dagar efter det ögonblick då situationen är känd, om döden inträffar eller om effekten kan sätta patientens liv i fara;

   • inom 8 dagar efter meddelandet till Health Canada om negativa effekter, en detaljerad rapport som innehåller en uppskattning av betydelsen av följderna och fynden.

   Varje fall av negativa effekter som är föremål för snabb deklaration kommer att genomgå en distinkt deklaration som består av alla de element som krävs i Health Canadas riktlinjer/ICH E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting.

   Uppgifter som rör ett läkemedels ofarlighet kommer att kommuniceras i en löpande process till den forskningsetiska kommittén.

   9. Övervakning av datasäkerhetskommittén

   En kommitté för att övervaka säkerheten för de insamlade uppgifterna ska bildas av yrkesverksamma som inte är inblandade i utarbetandet av detta protokoll. Reglerna som anges av Health Canada ska följas.

   Den här kommitténs primära uppgifter ska vara följande:

   1. Periodiska möten (ungefär varannan månad eller mer vid behov) för att utvärdera studieresultaten med avseende på säkerhet, hanteringen av studien och rekryteringens framsteg.
   2. Att utarbeta rekommendationer om fortsättning, ändring eller avbrytande av studien.
   3. Till utvärdering sammanställda allvarliga biverkningar.

   10. Etik Föräldrar som inte vill underteckna samtyckesformuläret kan få sina barn vaccinerade med TIV enligt det vanliga kliniska protokollet som rekommenderas av Quebec folkhälsan.

   Informations- och samtyckesformulären kommer att förklara för kontrollgruppen att de måste vara kvar på kliniken under en längre tid efter vaccination då normalt skulle krävas (60 kontra 15 minuter) och att de måste fylla i ett kort medicinskt frågeformulär som samt få ett uppföljande telefonsamtal.

   Patienternas säkerhet kommer att garanteras genom att tillhandahålla vaccination i ett center utrustat med allt nödvändigt material och personal för att snabbt reagera på en anafylaktisk reaktion, snabb tillgång till en akutmottagning och noggrann observation.

   Frågeformuläret kommer endast att identifieras med nummer och endast detta nummer kommer att användas i databasen för att säkerställa konfidentialitet.

   11. Schema

   Juni 2013 Inlämning till etikkommittén

   30 oktober 2013 Start av vaccination

   12. Referenser: Tillgänglig på begäran