Kliininen toleranssi elävälle heikennetylle influenssarokotteelle (Flumist®) kananmunalle allergisessa populaatiossa

OTSIKKO: Elävän, heikennetyn influenssarokotteen (FluMist®) kliininen sietokyky munaallergisten lasten populaation influenssarokotteen yhteydessä: Pilottiprojekti. Protokollanro: FluMist240713.

1. JOHDANTO

   Kanadassa influenssarokote on tarkoitettu kaikille 6–23 kuukauden ikäisille lapsille. Epidemiologiset ja kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että näillä lapsilla on suurempi komplikaatioiden riski ja suurempi määrä sairaalahoitoa influenssan vuoksi. Kolmiarvoisia inaktivoituja influenssarokotteita (TIV), joita annetaan lihaksensisäisesti, on käytetty jo pitkään ennaltaehkäisevänä rokotteena tässä populaatiossa. FluMist® on intranasaalisesti annettava elävä heikennetty influenssarokote (LAIV), joka on hyväksytty käytettäväksi Kanadassa vuodesta 2010[1]. Sen lisäksi, että se välttää lihaksensisäisiin rokotteisiin liittyviä haittoja ja ahdistusta, FluMist® tarjoaa paremman suojan influenssaa vastaan ​​kuin TIV. Kanadan kansallinen immunisaatiokomitea (NACI) suosittelee LAIV:n käyttöä TIV:n sijaan influenssarokotuksessa 24 kuukauden ikäisillä ja sitä vanhemmilla lapsilla. Lisäksi LAIV:n käyttöä suositaan lapsille, joilla on krooninen sairaus ja jotka kärsivät ei-vaikeasta astmasta [2].

   Influenssarokote valmistetaan kananmunien alkioista ja sisältää sellaisenaan minimaaliset jäännösmäärät ovalbumiinia (munaproteiinia). Lukuisat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet potilailla, joilla on muna-allergia, sen anto turvallista ja anafylaktisen reaktion riski on hyvin pieni. Siksi munaallergia ei ole enää vasta-aihe TIV:n saamiselle, ja nämä potilaat voivat nyt saada tämän rokotteen ilman lisävarotoimia CLSC:ssä ja lääkärin vastaanotoilla[3,4]. LAIV:n antamisen turvallisuudesta munaallergisille potilaille ei ole tehty tutkimuksia. Koska muna-allergisilla potilailla on usein muita atooppisia liitännäissairauksia, kuten astma, LAIV:lla saavutettava lisääntynyt suoja influenssaa vastaan ​​on toivottavaa. Kananmunan proteiinipitoisuus LAIV:ssä on verrattavissa TIV:n proteiinipitoisuuteen, ja sen anto on intranasaalinen eikä systeeminen. Siksi on perusteltua olettaa, että LAIV:n antaminen muna-allergisille potilaille on yhtä turvallista kuin TIV-annos tässä samassa populaatiossa. Ennen kuin LAIV:ta suositellaan munaallergisille potilaille, tutkimus sen turvallisuudesta tässä populaatiossa on kuitenkin välttämätöntä.

   1.1 Munien käyttö influenssarokotteiden valmistuksessa

   Koska virukset ovat pakollisia solunsisäisiä loisia, viruksia vastaan ​​on tuotettava rokotteet käyttämällä ihmisen tai eläimen soluja. Kanadassa tällä hetkellä käytössä olevat influenssarokotteet tuotetaan antamalla viruksen lisääntyä kananmunien alkioissa. Huolimatta tiukoista puhdistusprosesseista nämä rokotteet, mukaan lukien Flumist®, sisältävät edelleen pieniä määriä ovalbumiinia (munaproteiinia). Jäännösovalbumiinin määrä vaihtelee toisinaan merkittävästi Kanadassa saatavilla olevien kaupallisten influenssarokotteiden välillä, mutta myös saman rokotteen eri erien välillä [3]. Vaikka valmistajien on varmistettava, että Kanadan markkinoille tarkoitetut influenssarokotteet eivät sisällä enempää kuin 0,24 µg/annos jäännösovalbumiinia[ ], niiden ei tarvitse paljastaa lopullista määrää. Tästä syystä teoreettinen riski anafylaksista tai yliherkkyydestä on edelleen olemassa munaallergisilla potilailla. Todellinen anafylaktisen reaktion riski lihaksensisäisen influenssarokotteen jälkeen munaallergiapatentissa on kuitenkin melko pieni[1].

   1.2 Muna-allergian esiintyvyys ja kliininen esitys

   Munaallergia on yksi yleisimmistä ruoka-aineallergioista[6]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että 1–2 % pienistä lapsista voi olla allergisia kananmunille, mikä edustaa noin 800 lasta 12–23 kuukauden ikäryhmässä Quebecissä[7,8]. Tämä allergia diagnosoidaan usein noin 18 kuukauden iässä, kun muna lisätään lapsen ruokavalioon. Lähes puolet muna-allergisista lapsista tunnistetaan noin 10 kuukauden iässä[9,10]. Arvioimme, että tämä allergia on hävinnyt kokonaan 5-vuotiaana 66 %:lla allergisista lapsista ja 7-vuotiaina 75 %:lla[11,12]. Viime vuosikymmeninä munan yliherkkyyden kesto näyttää pidentyneen myöhäiseen lapsuuteen ja joskus nuoruuteen asti[13]. Jatkuva muna-allergia aikuisikään asti on harvinaista. Jatkuva muna-allergia on edelleen lasten ongelma. Voimme siis arvioida, että Quebecissä on yli 3000 muna-allergista lasta 1-9 vuoden iässä.

   Muna-allergian kliininen esitys vaihtelee merkittävästi. IgE-välitteisten allergisten reaktioiden merkit ja oireet voivat koskettaa monia järjestelmiä ja niiden voimakkuus vaihtelee lievistä vakaviin. Oireet voivat ilmaantua muutamasta minuutista useisiin tunteihin munaa sisältävän tuotteen nauttimisen jälkeen, mutta suurin osa allergisista reaktioista ilmaantuu 30 minuutin kuluessa kosketuksesta[9]. Munan aiheuttamien vakavien allergisten reaktioiden (anafylaksia) esiintyvyys on harvinaista. Arvioimme, että 7–10 % kaikista ilmoitetuista anafylaktisista reaktioista johtuu munaproteiinista[14].

2. ROKOTTEIDEN TURVALLISUUS MUNAALLERGIALLE POTILAILILLE

2.1 Influenssarokotteen turvallisuus munaallergisille potilaille

Vuonna 1976 sian H1N1-influenssa A:n puhkeaminen havaittiin Yhdysvaltain armeijan värväysleireillä Fort Dixissä, New Jerseyssä. Huolimatta siitä, että tämä epidemia rajoittui rekrytointileireihin, Amerikan terveysviranomaiset toteuttivat väestössä massiivisen rokotuskampanjan tätä influenssakantaa vastaan. Ennen kuin se lopetettiin äkillisesti Guillain-Barren oireyhtymän tapausten määrän lisääntymisen vuoksi, yli 48 miljoonaa ihmistä oli saanut rokotuksen tätä tautia vastaan. Yhdessä joukkorokotuskampanjan kanssa CDC oli toteuttanut kansallisen seurantaohjelman rokotuksen jälkeisten sivuvaikutusten varalta ja rekisteröinyt vain 11 rokotuksen jälkeistä anafylaksiatapausta. Mitään näistä tapauksista ei esiintynyt munaallergisilla potilailla. Emme kuitenkaan ole tietoisia niiden rokotettujen ihmisten määrästä, joilla oli muna-allergia, mikä rajoittaa havaittujen tulosten laajuutta.

Sen jälkeen munaallergisilla lapsilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että tämä rokote voidaan antaa turvallisesti. Ryhmämme julkaisi katsauksen kirjallisuudesta 27 tutkimuksesta ennen vuotta 2012 (taulukko 1), jotka käsittivät 4172 muna-allergista potilasta, jotka oli rokotettu TVI:llä[3]. Näillä potilailla ei havaittu vakavia allergisia reaktioita. Yleisimmät havaitut allergiset reaktiot olivat lieviä (paikallinen punoitus, paikallinen tai distaalinen nokkosihottuma, lievästi vinkuva hengitys), vaikka yhdellä potilaalla oli yleistynyt nokkosihottuma.

Sittemmin aiheesta on julkaistu joitain muita tutkimuksia. Tarkemmin sanottuna Greemhawtin et al.[15] tutkimus osoitti retrospektiivisten ja prospektiivisten kohorttien avulla kerta-annoksen TIV-rokotteen turvallisuuden vakavasti muna-allergisilla potilailla.

Lopuksi ryhmämme suorittama monikeskustutkimus yli 5 influenssarokotekautta mahdollisti paremman arvion allergisen reaktion riskistä. Neljäsataaviisikymmentäseitsemän annosta kolmenarvoista inaktivoitua influenssarokotetta annettiin 367 potilaalle, joista 132 (153 annosta) ilmoitti vakavasta allergisesta reaktiosta munille[4]. Neljä potilasta ilmoitti mahdollisista lievistä reaktioista, jotka johtuivat aikaisemmista influenssarokotteista (1 urtikaria, 2 oksentelua ja 1 ekseema), mutta vakavia allergisia reaktioita ei havaittu tutkimuksen aikana. 13 potilaalle kehittyi lieviä allergisia oireita 24 tunnin kuluessa rokotteen antamisesta, mutta yhdellekään 367 potilaasta ei kehittynyt anafylaktista reaktiota. Käyttämällä 95 %:n luottamusväliä (Clopper-Pearson-tarkka CI) tämän tutkimuksen saadut tulokset antoivat meille mahdollisuuden arvioida anafylaksiariskin välillä 0-0,08 % (0-1 1250 annoksella) muna-allergisten potilaiden maailmanlaajuisessa populaatiossa ja 0 - 0,62 % (0 - 1 161 annoksella) potilaille, joilla on aiemmin ollut vaikea allerginen reaktio munalle.

Tämän tutkimuksen jälkeen Quebecin immunisaatioprotokollaa (PIQ) muutettiin ja se sallii nyt influenssarokotteen antamisen munaallergisille potilaille kerta-annoksena ja tavallisissa rokotuskeskuksissa. Koska nämä muutokset otettiin käyttöön PIQ:ssa, tässä populaatiossa ei ole raportoitu anafylaksia tai kuolemantapauksia.

2.2 LAIV:n (Flumist®) turvallisuus

Kahta FluMist®-formulaatiota on tutkittu maailmanlaajuisesti: pakastettua (0,5 ml/annos) ja jäähdytettyä (0,2 ml/annos). Nämä kaksi formulaatiota on valmistettu samoista viruskannoista, ja niillä on vertailukelpoinen kliininen teho. Kuitenkin vain jäähdytetty (0,2 ml/annos) formulaatio on hyväksytty käytettäväksi Kanadassa.

FluMist® koostuu heikennetyistä viruksista, jotka eivät voi lisääntyä nenän limakalvon lämpötilassa. Yleisimmin raportoidut sivuvaikutukset ovat nenän tukkoisuus ja rinorrea.

Koska tätä rokotetta saavat ihmiset voivat erittää viruksen nenäeritteisiinsä rokotuksen jälkeisinä päivinä, on suositeltavaa välttää tätä rokotetta immuunipuutteellisilla potilailla ja terveydenhuollon työntekijöillä, jotka ovat kosketuksissa immuunipuutteisten potilaiden kanssa. Lisäksi on suositeltavaa välttää tämän rokotteen antamista potilaille, joilla on vaikea astma (määritelty henkilöksi, joka saa oraalista kortikosteroidihoitoa tai suuriannoksisia inhaloitavia kortikosteroideja tai jolla on hengityksen vinkuminen kuuntelussa) (ks. kohta 3.4) ja muna-allergisille potilaille (ks. kohta 3.3).

2.3 LAIV:n (Flumist®) turvallisuus munaallergisilla potilailla: riski, joka liittyy mahdolliseen allergeeniin, joka annetaan intranasaalisesti

Kun ovalbumiinijäännösmäärä mitattiin riippumattomissa laboratorioissa, havaittiin vain hyvin pieniä määriä, jotka vaihtelivat välillä 0,00013 - 0,0017 µg 0,2 ml annosta kohti. Intranasaalisessa rokotteessa löydetty munaproteiinin määrä on siis sama kuin TVI:ssä.

Koska TIV:n ja LAIV:n (intramuskulaarinen vs. intranasaalinen) antotapa on erilainen, on tärkeää korostaa ovalbumiinin mahdollista erilaista imeytymistä ja sen vaikutusta allergisen reaktion riskiin. Joissakin tutkimuksissa on analysoitu imeytymistä ja fysiologista vastetta, kun ruoka-allergeenia annetaan intranasaalisesti. Tarkemmin sanottuna Clark et al[16] käyttivät intranasaalista maapähkinäprovokaatiomenetelmää allergisilla potilailla arvioidakseen termografisia muutoksia nenän lämpötilassa. Heidän kaksoissokkoutetussa provokaatiotutkimuksessaan 10 µg steriloitua maapähkinäuutetta käytettiin nenäprovokaatioon, ja 16 potilaasta ei kenelläkään esiintynyt systeemisiä oireita. Kun otetaan huomioon, että ovalbumiinin määrä LAIV:ssa on yleensä alle 0,24 µg annosta kohden[1] ja että teoreettinen ruoka-allergeeniannos on 40 kertaa suurempi Clarkin et al tutkimuksessa, allergisen reaktion riski liittyy LAIV:n antaminen muna-allergiselle väestölle näyttää erittäin vähäiseltä.

Lisäksi, kun intranasaalisesti annettavien lääkkeiden systeemistä imeytymistä verrataan niiden oraaliseen muotoon, se on paljon vähemmän tärkeä[17]. Ratner et al[18] osoittivat, että beklometasonin imeytyminen oli noin neljä kertaa pienempi kuin nenänsisäisesti annettuna. Todellisuudessa imeytyvän ovalbumiinin määrä on todennäköisesti merkittävästi pienempi kuin LAIV:n sisältämä 0,24 µg.

2.4 Flumist®-valmisteen turvallisuus astmapotilailla

Toisin kuin amerikkalaiset suositukset, joissa suositellaan LAIV:n välttämistä kaikilla astmapotilailla[19], Kanadan kansanterveysviraston (PHAC) kansallinen immunisaatiokomitea (NACI) suosittelee tätä rokotetta astmapotilaille paitsi niille, joilla on astmapotilaiksi määritelty vaikea astma. oraalisilla kortikosteroideilla tai suuriannoksisilla inhaloitavilla kortikosteroideilla tai astmapotilailla, joilla on hengityksen vinkumista kuuntelussa[4].

Toisin kuin amerikkalaiset suositukset, Health Canadan suositukset perustuvat tuoreempiin tutkimuksiin. Monet tutkimukset ovat osoittaneet LAIV:n käytön tehokkuuden ja turvallisuuden potilailla, jotka koostuvat kohtalaisesta tai vaikeasta, mutta vakaasta astmasta kärsivillä henkilöillä. Vuonna 2003 Flemming et al[20] osoittivat 2000 astmaa sairastavalla lapsella ja nuorella LAIV:n paremman tehokkuuden ja astman pahenemisasteen olevan samanlainen kuin TIV:n. Lisäksi Redding et al[21] tutkivat LAVI:n turvallisuutta vuonna 1997 48 9–17-vuotiaalla potilaalla, joilla oli keskivaikea tai vaikea, mutta vakaa astma. Viidenteen päivään asti arvioitu pakotetun uloshengityksen tilavuuden (FEV1) muutosprosentti oli samanlainen rokotettujen ja lumelääkeryhmän välillä (0,2 % vs. 0,4 %, p = 0,78).

2.5 Intraderminen testaus influenssarokotteella

Intraderminen influenssarokotteen testaus ei havaitse munaallergisia potilaita, joilla on suurempi riski saada allerginen reaktio influenssarokotteen antamisen jälkeen. Siksi sen käyttöä ei suositella[22].

3. TAVOITE

Tämän tutkimuksen tavoitteena on varmistaa inaktivoidun, heikennetyn influenssarokotteen (Flumist®) kliininen sietokyky munaallergisissa populaatioissa. Tarkemmin sanottuna arvioimme vakavien allergisten reaktioiden riskin 24 tunnin aikana Flumist®-rokotuksesta munaallergisilla potilailla.

4. MENETELMÄT

4.1 Väestö:

4.1.1 Tapausryhmä

4.1.1.1 Osallistumiskriteerit

2–17-vuotiaat lapset, joilla on vahvistettu munaallergia ja joille influenssarokote on tarkoitettu, koska heidän katsotaan olevan suuri riski tai koska he haluavat suojan influenssavirusta vastaan.

4.1.1.2 Muna-allergian vahvistus

Muna-allergian vahvistaminen edellyttää joukon kriteerejä, jotka vaihtelevat sen mukaan, ovatko he koskaan syöneet munia vai eivät.

4.1.1.3 Potilaiden, jotka ovat jo syöneet munia, on täytettävä seuraavat 2 ehtoa:

1. Potilailla on täytynyt olla 60 minuutin kuluessa nielemisestä jokin alla luetelluista merkeistä tai oireista:

   Lieviä ääniä/oireita:

   1) Ihon kutina tai lievä nokkosihottuma (alle 5 nokkosihottumaplakkaa) tai punoitus 2) nuha, aivastelu tai nenän tukkoisuus 3) kutina, eryteema, turvotus tai kyyneleet 4) kurkun tai kitalaen kutina 5) hengenahdistus) ripuli

   Keskivaikeat tai vaikeat merkit/oireet:

   1. Kasvojen angioödeema
   2. Systeeminen urtikaria (yli 5 urtikariaplakkia)
   3. Objektiivinen hengenahdistus tai hengitysvaikeus
   4. vinkuva hengitys
   5. Yskä
   6. Heikkous tai muuttunut tajunnan taso
   7. Kaikki muut reaktiot, jotka vaativat epinefriinin antamista

2. allergian vahvistus jollakin seuraavista tavoista 6 kuukauden kuluessa reaktiosta:

   1. positiivinen munankuoren pistotesti (kovettuman halkaisija > 3 mm enemmän kuin negatiivinen kontrolli (suolaliuos) 10–15 minuuttia toimenpiteen jälkeen).
   2. munan tietty IgE-taso > 0,35 kIU/l

4.1.1.4 Potilailla, jotka eivät ole koskaan syöneet munia tai munaa sisältäviä tuotteita tai joilla on epävarma kliininen reaktio munaan, diagnoosi on vahvistettava seuraavilla kahdella menetelmällä reaktiota seuraavien 6 kuukauden aikana:

1. positiivinen munan ihon hintatesti ja
2. spesifinen munasolun IgE-taso ImmunoCAP:lla mitattuna: > 2kIU/l alle 2-vuotiailla lapsilla tai > 7kIU/l 2-vuotiailla ja sitä vanhemmilla lapsilla.

4.1.1.5 Poissulkemiskriteerit

Emme voineet rokottaa potilaita, joilla on seuraavat sairaudet. Jotkut näistä tiloista voivat kuitenkin olla tilapäisiä, koska ne ovat palautuvia. Siksi rokotus tulee tehdä sillä hetkellä, kun tilanne on parantunut.

Poissulkemiskriteerit:

1. huonosti hallinnassa oleva astma rokotuspäivänä, joka määritellään hengityksen vinkumisena ja/tai yskänä rokotushetkellä tai hengityksen vinkumisena auskultaatiossa;
2. vaikea astma, joka määritellään henkilöksi, joka käyttää oraalisia kortikosteroideja tai suuria annoksia inhaloitavia kortikosteroideja;
3. urtikariallisen ihottuman esiintyminen fyysisessä tarkastuksessa;
4. antihistamiinien käyttö (ensimmäinen tai toinen sukupolvi) 3-7 päivää (vastaavasti) ennen rokotusta;
5. kohtalainen tai vaikea akuutti sairaus (esimerkiksi kuume, ärtyneisyys, lohduton itku, letargia, epänormaali väsymys, oksentelu, ripuli, kalpeus, syanoosi tai hikoilu);
6. immuunipuutteiset potilaat ja terveydenhuollon työntekijät, jotka ovat kosketuksissa immuunipuutteisten potilaiden kanssa.

4.1.2 Kontrolliryhmä

Rekrytoidaan 100 henkilöä, joilla ei ole aiemmin ollut muna-allergiaa ja jotka eivät ole koskaan saaneet intranasaalista influenssarokotetta. Nämä kontrollikohteet rekrytoidaan tavalla, joka mahdollistaa samanlaisen ikäjakauman allergisille potilaille.

4.1.2.1 Mukaanottokriteerit

2–17-vuotiaat lapset, joilla ei ole aiemmin ollut muna-allergiaa ja joille on aihetta antaa influenssarokote, koska heidän katsotaan olevan vaarassa saada komplikaatioita tai koska he haluavat suojan influenssavirusta vastaan.

4.1.2.2 Poissulkemiskriteerit

Ne ovat samat kuin tapausryhmässä. Katso kohta 4.1.1.5.

4.1.3 Potilaiden tunnistaminen

Allergisiin potilaisiin otetaan yhteyttä lokakuusta alkaen ja heille tiedotetaan tästä projektista. Tämä sisältää:

1. Tunnetut allergiset potilaat, joihin allergologit itse ottavat yhteyttä;
2. Lasten- ja yleislääkäreiden potilaat, joille on tiedotettu hankkeesta ja jotka on lähetetty;
3. Allergia- ja immunologian osasto lähettää tunnetuille munaallergisille potilaille kirjeen, jossa tiedotetaan hankkeesta ja kutsutaan varaamaan ajan klinikalle. Nämä potilaat tunnistetaan muun muassa luetteloista positiivisista munaspesifisistä IgE-tasoista, jotka on tehty viimeisen 24 kuukauden aikana;
4. Tarvittaessa voidaan käyttää hankkeen ilmoitusta kirjallisessa mediassa tai sähköisesti.

Kontrollihenkilöt palkataan Ste-Justinen sairaalan allergiaklinikalle. Näitä potilaita voidaan seurata allergioiden varalta, mutta heillä ei ole muna-allergiaa. Ohjauksia voidaan myös värvätä sosiaalisen median mainosten tai muiden palvelujen kautta.

4.2 Kliiniset toimenpiteet

Rokotuspäivänä osallistujien on noudatettava alla olevaa menettelyä:

1. Tutkimussairaanhoitaja selittää osallistujien vanhemmille, mitä tämän projektin yhteydessä odotetaan. Hän pyytää potilaita lukemaan hankkeen suostumuslomakkeen. Hän mainitsee, että 24 tuntia rokotuksen jälkeen seurataan puhelimitse lapsen kliinisestä tilasta. Hyväksyneiden tulee allekirjoittaa suostumuslomake. Jos he eivät hyväksy, heidät rokotetaan TIV:llä Quebecin kansanterveyden nykyisen suosituksen mukaisesti.
2. Palvelumme kliinisen lähestymistavan yhteydessä vanhemmat täyttävät automaattisesti täytettävän kyselylomakkeen lapsensa muna-allergian kliinisestä historiasta. Tämän kyselyn täyttäminen vie noin 15 minuuttia. Allergologi tarkistaa vastaukset vanhempien kanssa ja jatkaa lapsen tutkimukseen, johon kuuluu ihon ja keuhkojen kuuntelu, viimeistään 30 minuuttia ennen rokotusta. Kontrollihenkilöille fyysisen tutkimuksen tekee myös klinikan allergologi.
3. Lapsille, joilla on muna-allergia, tehdään kliininen uudelleenarviointi (ihopistotesti ja munaspesifiset IgE-tasot ImmunoCapilla), jos viimeisimmät arvot ovat yli 6 kuukautta vanhoja tai jos niitä ei ole dokumentoitu riittävästi. Tämä testi kestää noin 15 minuuttia.

4. Käytetty rokote on AstraZenecan elävä heikennetty influenssarokote (LAIV) eli Flumist®. Koska LAIV:n munan allergeeni (ovalbumiini) on verrattavissa lihakseen annettavaan rokotteeseen ja TIV:n aiheuttaman allergisen reaktion riskin on osoitettu olevan erittäin pieni kerta-annoksena annettuna, nenänsisäinen Flumist®-rokote annetaan sairaanhoitaja tai lääkäri 0,2 ml:n kerta-annoksena intranasaalisesti valmistajan suosittelemana. Tätä rokotusta seuraa 60 minuutin tarkkailujakso. Tutkimme lapsen 60 minuuttia rokotuksen jälkeen ja milloin tahansa, jos lapsi, vanhempi tai henkilökunta epäilee allergista reaktiota tai haittavaikutusta.

   Rokotuksen jälkeinen odotusaika tapahtuu allergiaklinikan odotushuoneessa sairaanhoitajan valvonnassa. Pyydämme vanhempia ja lasta ilmoittamaan lääkärille tai sairaanhoitajalle, jos he havaitsevat jonkin seuraavista oireista: punoitus, kutina, ihottuma, aivastelu, rinorrea, kyyneleet, nenän tukkoisuus, äänen muutos, yskä, hengitysvaikeudet, meluisa hengitys, kalpeus, heikkous, oksentelu tai ripuli. Pyydämme heitä ilmoittamaan tutkimusryhmän jäsenille myös muista reaktioista tai tiloista.

5. Ennen lähtöä vanhemmilta kysytään allergisten oireiden esiintymisestä.

   Jos reaktio ilmenee, se hoidetaan allergologin tai valvontalääkärin päätöksen perusteella. Allergiaklinikka, jossa rokotetaan, on varustettu tarvittavilla materiaaleilla allergisen reaktion hoitoon eli epinefriinillä, suun kautta ja ruiskeena annettavalla difenhydramiinilla, inhaloitavalla salbutamolilla, suun kautta ja suonensisäisillä kortikosteroideilla ja hapella.

6. Puhelinseuranta

   Kaikki vanhemmat saavat hätänumeron, johon voi ottaa yhteyttä allergisen reaktion sattuessa 24 tunnin sisällä rokotuksen antamisesta. Nämä ovat hankkeen päätutkijan, tohtori Anne Des Rochesin tai poissa ollessaan päivystävän allergologin yhteystiedot. Lisäksi puhelinnumero annetaan myös Ste-Justinen sairaalan puhelimitse, jotka voivat soittaa tohtori Des Rochesille tai päivystävälle allergologille. Hän (tai hän) arvioi potilaan kaksivaiheisen reaktion tai viivästyneen reaktion varalta tai saattaa potilaan tulla allergiaklinikalle tai lähettää potilaan päivystykseen tilanteen mukaan. Vanhempia kehotetaan ottamaan yhteyttä ensiapuun, jos heillä on vakava viivästynyt reaktio.

   Vanhemmille soitetaan seuraavana päivänä tiedustellakseen mahdollisia allergisia oireita, jotka ovat saattaneet ilmaantua rokotuksen jälkeisten 24 tunnin aikana.

   4.2.1 Toinen annos

   2–8-vuotiaat lapset, jotka eivät ole koskaan saaneet kolmiarvoista kausi-influenssarokotetta ja ovat sietäneet ensimmäisen annoksen, kutsutaan toiselle vastaanottokäynnille tehosteannoksen saamiseksi kuukauden kuluttua. Toista annosta seuraa 15 minuutin tarkkailujakso.

   4.3 Näytteen koko

   Koska kyseessä on pilottihanke, pyrimme rekrytoimaan 100 munaallergista potilasta ja 100 kontrollipotilasta. Tulosten mukaan monikeskustutkimus suurella määrällä munaallergisia potilaita voitaisiin tehdä myöhemmin.

   4.4 Ensisijainen tulos ja tilastollinen analyysi

   Ensisijainen tulos on anafylaktisten reaktioiden esiintyminen LAIV-influenssarokotuksen jälkeen. Anafylaktinen reaktio määritellään Brighton Collaboration -kriteerien mukaisesti, kansainvälinen järjestö, joka standardoi rokotteiden sivuvaikutuksia määrittävät kriteerit[23].

   Toissijaisina seurauksina ovat kaikki kohdassa 4.1.1.3 kuvatut allergiaoireet 24 tunnin kuluessa influenssarokotuksesta.

   Vertailemme allergisia oireita aiheuttavien potilaiden ja kontrollin osuutta tarkalla Fisher-testillä. Arvioimme anafylaksiariskin ja sen 95 %:n luottamusvälin käyttämällä Clopper-Pearsonin tarkkaa menetelmää.

   4.5 Tutkimuksen aikataulu ja seuranta

   Tämä tutkimus tehdään 6 kuukauden ajanjaksolla, eli lokakuusta 2013 maaliskuuhun 2014, mikä vastaa influenssarokotuskautta.

   Tutkimuksen päätutkija kokoaa säännöllisesti analyysin anafylaktiseen reaktioon liittyvistä tiedoista.

   Tutkimus keskeytyy, jos jokin seuraavista tilanteista ilmenee tutkimuksen aikana:

   • jos lapselle kehittyy kohtalokas tai lähes kohtalokas reaktio;

   • jos yli 2 %:lle lapsista kehittyy reaktioita, jotka vaativat epinefriinin antamista.

     5. Tutkimuksen riskit ja hyödyt

   Munaallergisille potilaille, jotka haluavat influenssarokotteen, tähän tutkimukseen osallistumisen riski on riski saada allerginen reaktio Flumist®-rokotuksen jälkeen.

   Vaikka nenän tukkoisuus, nuha ja yskä ovat yleisimpiä raportoituja sivuvaikutuksia tätä rokotetta saavilla potilailla, allerginen reaktio voi ilmetä tärkeämpinä nenäoireina (tukkoisuus, nuha, kutina, aivastelu, turvotus) sekä suun kautta. oireet tai systeemiset oireet, joihin liittyy kutina, urtikaria, hengityksen vinkuminen tai vaikeissa tapauksissa hypotensio, kurkun turvotus tai kireys ja/tai hengitysvaikeudet. Allerginen reaktio voi ilmetä myös pahoinvointina, vatsakipuna ja/tai äkillisenä oksenteluna. Potilaita seurataan tarkasti koko toimenpiteen ajan sekä sitä seuraavan tunnin aikana näiden oireiden ilmaantumisen varalta. Tarvittaessa ne ottaa vastaan ​​tutkimuslääkäri, joka arvioi antihistamiinien, epinefriinin, kortikosteroidien tarpeen tai ottaa käyttöön erikoistekniikoita elintoimintojen ylläpitämiseksi. Vakavan reaktion riski on todennäköisesti hyvin pieni ottaen huomioon rokotteen alhaisen munapitoisuuden.

   Vertailuryhmän osalta tähän tutkimukseen osallistumiseen ei liity ylimääräistä lääketieteellistä riskiä, ​​koska he saavat kausi-influenssarokotteen samalla tavalla kuin he saisivat, jos he eivät osallistuisi tutkimukseen, eikä muita lisätoimenpiteitä tarvita paitsi 60 minuutin tarkkailujakso, seurantapuhelin 24 tuntia rokotuksen jälkeen ja lyhyt lääketieteellinen kysely.

   Lukuun ottamatta tiukempaa havaintoa rokotteen reaktioista, kontrollit eivät koe suoria etuja osallistumisestaan ​​tähän tutkimukseen. Tapauksen osallistujille intranasaalinen influenssarokote antaa heille paremman suojan kausi-influenssarokotetta vastaan ​​kuin TIV-rokotteen kanssa.

   Lisäksi, jos saadut tulokset vahvistavat FluMist®:n turvallisuuden munaallergisilla potilailla, tämä mahdollistaa terveydenhuollon ammattilaisten vakuuttamisen munaallergisten potilaiden rokotuksen turvallisuudesta. Pitkällä aikavälillä tämä antaa munaallergisille potilaille mahdollisuuden saada LAIV:n sen sijaan, että rajoittuisi TIV:hen.

   6. Tutkittavana olevat lääkkeet Kansallinen kansanterveyslaitos toimittaa AstraZenecan valmistaman FluMist®-rokotteen Ste-Justinen sairaalaan valmistajan asettamien erityisten säilytysolosuhteiden mukaisesti. Rokotteet ovat valmistajan vaatimissa olosuhteissa Ste-Justinen tutkimuskeskuksessa päätutkijan vastuulla. Ste-Justinen tutkimuskeskuksessa on jääkaappi, jossa on lämpötilansäätömonitorit, joiden avulla voidaan todentaa kaikki lämpötilan muutokset, jotka voidaan sitten raportoida päätutkijalle. Rokotteet säilytetään turvallisessa ympäristössä. Tiedot rokotteiden saapumisesta, annetuista annoksista ja rokotteiden palauttamisesta tai tuhoamisesta (jos se on perusteltua) dokumentoidaan.

   7. Tietosuoja

   Tästä tutkimuksesta kootut tiedot anonymisoidaan ja syötetään Excel-tietokantaan. Tietokanta säilytetään Ste-Justinen tietokoneella, johon vain tutkimusryhmä pääsee käsiksi. Tietokone on suojattu käyttäjätunnuksella ja salasanalla ja se sijaitsee lukitussa toimistossa.

   8. Lääkityksen haittavaikutuksia koskeva raportti Tässä tutkimuksessa vakavien haittavaikutusten ilmoittamiseen sovelletaan Kanadan säännöksiä. Kanadassa kliinisissä tutkimuksissa käytetyistä lääkkeistä vain vakavista ja odottamattomista haittavaikutuksista on ilmoitettava nopeasti Health Canadalle.

   Vakavat mutta odotetut haittavaikutukset ja vakavat terapeuttiset tapahtumat, jotka on havaittu kliinisen tutkimuksen aikana, mutta joita ei pidetä toissijaisina kyseiseen tuotteeseen nähden, olivatpa ne odotettavissa vai eivät, eivät vaadi nopeaa ilmoittamista.

   Raportti laaditaan seuraavissa tapauksissa:

   - 15 päivän kuluessa siitä hetkestä, jolloin tilanne on tiedossa, jos vaikutus ei ole kohtalokas, mutta vaarantaa potilaan hengen;

   - mahdollisimman pian 7 päivän kuluessa siitä hetkestä, kun tilanne on tiedossa, jos kuolema tapahtuu tai jos vaikutus voi vaarantaa potilaan hengen;

   • kahdeksan päivän kuluessa siitä, kun Health Canada on ilmoittanut haittavaikutuksista, yksityiskohtainen raportti, joka sisältää arvion seurausten ja havaintojen tärkeydestä.

   Jokaisesta nopeutetun ilmoituksen kohteena olevasta haittavaikutuksesta tehdään erillinen ilmoitus, joka sisältää kaikki Health Canada -ohjeistossa/ICH E2A: Kliinisen turvallisuustiedon hallinta: Nopeutetun raportoinnin määritelmät ja standardit vaaditut osat.

   Lääkkeen vaarattomuuteen liittyvät tiedot välitetään jatkuvassa prosessissa tutkimuseettiselle toimikunnalle.

   9. Tietoturvakomitean valvonta

   Kerättyjen tietojen turvallisuutta valvovan komitean muodostavat ammattilaiset, jotka eivät ole mukana tämän pöytäkirjan laatimisessa. Health Canadan antamia sääntöjä on noudatettava.

   Tämän komitean ensisijaiset tehtävät ovat seuraavat:

   1. Säännölliset tapaamiset (noin 2 kuukauden välein tai tarvittaessa useammin) arvioimaan tutkimustuloksia turvallisuuden, tutkimuksen hallinnan ja rekrytoinnin edistymisen osalta.
   2. Laaditaan suosituksia tutkimuksen jatkamisesta, muuttamisesta tai lopettamisesta.
   3. Arviointiin kerättiin vakavia haittavaikutuksia.

   10. Etiikka Vanhemmat, jotka eivät halua allekirjoittaa suostumuslomaketta, voivat rokottaa lapsensa TIV-rokotteella tavanomaisen kliinisen protokollan mukaisesti Quebecin kansanterveyden suosittelemana.

   Tieto- ja suostumuslomakkeilla selitetään kontrolliryhmälle, että heidän on pysyttävä klinikalla pidempään rokotuksen jälkeen sen jälkeen normaalisti (60 vs. 15 minuuttia) ja että heidän on täytettävä lyhyt lääketieteellinen kysely. sekä vastaanottaa jatkopuhelun.

   Potilaiden turvallisuus varmistetaan tarjoamalla rokotukset keskuksessa, jossa on kaikki tarvittavat materiaalit ja henkilökunta anafylaktiseen reaktioon reagoimiseksi nopeasti, nopea pääsy ensiapuun ja tarkka seuranta.

   Kyselylomake tunnistetaan vain numerolla, ja vain tätä numeroa käytetään tietokannassa luottamuksellisuuden varmistamiseksi.

   11. Aikataulu

   Kesäkuu 2013 Toimitus eettiselle toimikunnalle

   30.10.2013 Rokotus alkaa

   12. Viitteet: Saatavilla pyynnöstä