Klinische Toleranz gegenüber einem attenuierten Lebendimpfstoff gegen Influenza (Flumist®) bei einer gegen Eier allergischen Population

TITEL: Klinische Verträglichkeit eines attenuierten Influenza-Lebendimpfstoffs (FluMist®) im Rahmen der Influenza-Immunisierung in einer Population von Kindern mit Eiallergie: Ein Pilotprojekt. Protokollnummer: FluMist240713.

1. EINFÜHRUNG

   In Kanada ist die Grippeimpfung für alle Kinder zwischen 6 und 23 Monaten angezeigt. Epidemiologische und klinische Studien haben gezeigt, dass diese Kinder ein höheres Komplikationsrisiko und eine höhere Rate an Krankenhauseinweisungen aufgrund von Influenza haben. Trivalente inaktivierte Influenza-Impfstoffe (TIV), die intramuskulär verabreicht werden, werden seit langem zur vorbeugenden Impfung in dieser Population verwendet. FluMist® ist ein attenuierter Influenza-Lebendimpfstoff (LAIV), der intranasal verabreicht wird und seit 2010 in Kanada zur Anwendung zugelassen ist[1]. Neben der Vermeidung der Unannehmlichkeiten und der Angst im Zusammenhang mit intramuskulären Impfstoffen bietet FluMist® einen besseren Schutz gegen Influenza als das TIV. Das Canadian National Advisory Committee on Immunization (NACI) empfiehlt die bevorzugte Anwendung von LAIV gegenüber TIV zur Influenza-Immunisierung bei Kindern ab 24 Monaten. Darüber hinaus wird die Anwendung von LAIV bei Kindern mit chronischen Erkrankungen und solchen, die an nicht schwerem Asthma leiden, bevorzugt [2].

   Der Influenza-Impfstoff wird aus Hühnereiembryos hergestellt und enthält daher minimale Restmengen an Ovalbumin (Eiprotein). Bei Patienten mit einer Eierallergie haben zahlreiche klinische Studien gezeigt, dass die Verabreichung sicher ist und ein sehr geringes Risiko einer anaphylaktischen Reaktion aufweist. Daher ist eine Eierallergie keine Kontraindikation mehr für die Behandlung mit TIV, und diese Patienten können diesen Impfstoff jetzt ohne weitere Vorsichtsmaßnahmen in CLSCs und Arztpraxen erhalten [3,4]. Es liegen keine Studien zur Sicherheit der LAIV-Verabreichung bei Patienten mit Eiallergie vor. Da Eierallergiker häufig andere atopisch bedingte Komorbiditäten wie Asthma haben, ist der mit LAIV erzielbare erhöhte Schutz vor Influenza wünschenswert. Der Eiproteingehalt in LAIV ist vergleichbar mit dem in TIV und seine Verabreichung erfolgt eher intranasal als systemisch. Daher ist die Hypothese vernünftig, dass die LAIV-Verabreichung bei Patienten mit Eiallergie genauso sicher ist wie die TIV-Verabreichung in derselben Population. Bevor jedoch LAIV bei Patienten mit Eiallergie empfohlen wird, ist eine Studie über seine Sicherheit in dieser Population unerlässlich.

   1.1 Verwendung von Eiern bei der Herstellung von Influenza-Impfstoffen

   Da Viren obligat intrazelluläre Parasiten sind, müssen Impfstoffe gegen Viren aus menschlichen oder tierischen Zellen hergestellt werden. Grippeimpfstoffe, die derzeit in Kanada verwendet werden, werden hergestellt, indem dem Virus ermöglicht wird, sich in Hühnereiembryos zu vermehren. Trotz strenger Reinigungsverfahren enthalten diese Impfstoffe, einschließlich Flumist®, noch geringe Restmengen an Ovalbumin (Eiprotein). Die Menge des restlichen Ovalbumins unterscheidet sich teilweise erheblich zwischen den verschiedenen in Kanada erhältlichen kommerziellen Influenza-Impfstoffen, aber auch zwischen verschiedenen Chargen desselben Impfstoffs [3]. Während die Hersteller sicherstellen müssen, dass die für den kanadischen Markt bestimmten Influenza-Impfstoffe nicht mehr als 0,24 µg/Dosis an Rest-Ovalbumin enthalten[ ], sind sie nicht verpflichtet, die endgültige Menge preiszugeben. Aus diesem Grund besteht bei Patienten mit Eiallergie nach wie vor ein theoretisches Risiko einer Anaphylaxie oder Überempfindlichkeit. Allerdings ist das tatsächliche Risiko einer anaphylaktischen Reaktion nach einer intramuskulären Influenza-Impfung bei einem Eiallergiker recht gering[1].

   1.2 Prävalenz und klinische Präsentation der Eierallergie

   Die Eierallergie ist eine der häufigsten Nahrungsmittelallergien[6]. Studien haben gezeigt, dass 1 bis 2 % der Kleinkinder gegen Eier allergisch sein könnten, was ungefähr 800 Kindern in der Altersgruppe von 12 bis 23 Monaten in Quebec entspricht[7,8]. Diese Allergie wird oft im Alter von etwa 18 Monaten diagnostiziert, wenn Ei in die Ernährung des Kindes aufgenommen wird. Fast die Hälfte der Eierallergie-Kinder werden im Alter von etwa 10 Monaten erkannt [9,10]. Wir schätzen, dass diese Allergie bei 66 % der allergischen Kinder im Alter von 5 Jahren und bei 75 % im Alter von 7 Jahren vollständig verschwunden sein wird[11,12]. In den letzten Jahrzehnten scheint die Dauer der Ei-Überempfindlichkeit bis in die späte Kindheit und manchmal bis ins Jugendalter angestiegen zu sein[13]. Eine persistierende Eierallergie bis ins Erwachsenenalter ist selten. Persistierende Eierallergie bleibt im Wesentlichen ein pädiatrisches Problem. Wir können daher schätzen, dass es in Quebec über 3000 Kinder zwischen 1 und 9 Jahren gibt, die auf Eier allergisch sind.

   Das klinische Erscheinungsbild der Eierallergie ist sehr unterschiedlich. Die Anzeichen und Symptome von IgE-vermittelten allergischen Reaktionen können viele Systeme betreffen und können unterschiedliche Intensität haben, die von leicht bis schwer reicht. Die Symptome können innerhalb weniger Minuten bis zu mehreren Stunden nach der Einnahme eines eihaltigen Produkts auftreten, aber die meisten allergischen Reaktionen treten innerhalb von 30 Minuten nach dem Kontakt auf[9]. Das Auftreten schwerer allergischer Reaktionen (Anaphylaxie) auf Eier ist selten. Wir schätzen, dass 7 bis 10 % aller deklarierten anaphylaktischen Reaktionen auf Eiprotein zurückzuführen sind[14].

2. SICHERHEIT VON IMPFSTOFFEN BEI EI-ALLERGISCHEN PATIENTEN

2.1 Sicherheit des Influenza-Impfstoffs bei Patienten mit Eiallergie

1976 wurde in den Rekrutierungslagern der amerikanischen Armee in Fort Dix, New Jersey, ein Ausbruch der Schweine-H1N1-Influenza A beobachtet. Obwohl dieser Ausbruch relativ auf Rekrutierungslager beschränkt war, führten die amerikanischen Gesundheitsbehörden in der allgemeinen Bevölkerung eine massive Impfkampagne gegen diesen Influenza-Stamm durch. Vor dem plötzlichen Abbruch wegen einer Zunahme der Fallzahlen des Guillain-Barré-Syndroms waren über 48 Millionen Menschen gegen diese Krankheit geimpft worden. Gemeinsam mit der Massenimpfkampagne hatte die CDC ein nationales Überwachungsprogramm für Nebenwirkungen nach der Impfung eingeführt und nur 11 Fälle von Anaphylaxie nach der Impfung registriert. Keiner dieser Fälle trat bei Patienten mit Eiallergie auf. Uns ist jedoch die Anzahl der geimpften Personen mit Eiallergie nicht bekannt, was den Umfang der beobachteten Ergebnisse einschränkt.

Danach durchgeführte Studien bei Kindern mit Eiallergie zeigten tendenziell, dass dieser Impfstoff sicher verabreicht werden kann. Eine Überprüfung der Literatur von 27 Studien vor 2012 (Tabelle 1) mit 4172 Ei-allergischen Patienten, die mit TVI geimpft wurden, wurde von unserer Gruppe veröffentlicht[3]. Bei diesen Patienten wurden keine Fälle von schweren allergischen Reaktionen beobachtet. Die am häufigsten beobachteten allergischen Reaktionen waren mild (lokales Erythem, lokale oder distale Urtikaria, leicht pfeifende Atmung), obwohl 1 Patient eine generalisierte Urtikaria aufwies.

Seitdem wurden einige andere Studien zu diesem Thema veröffentlicht. Genauer gesagt, die Studie von Greemhawt et al.[15] demonstrierte anhand retrospektiver und prospektiver Kohorten die Sicherheit einer Einzeldosis-TIV-Impfung bei Patienten mit schwerer Eierallergie.

Schließlich ermöglichte eine multizentrische Studie, die von unserer Gruppe über 5 Influenza-Impfsaisonen durchgeführt wurde, eine bessere Einschätzung des Risikos einer allergischen Reaktion. 367 Patienten wurden 457 Dosen des trivalenten inaktivierten Influenza-Impfstoffs verabreicht, von denen 132 (153 Dosen) über eine schwere allergische Reaktion auf Eier berichteten[4]. Vier Patienten berichteten über mögliche leichte Reaktionen nach früheren Influenza-Impfstoffen (1 Urtikaria, 2 Erbrechen und 1 Ekzem), aber während der Studie wurden keine schweren allergischen Reaktionen beobachtet. Dreizehn Patienten entwickelten in den 24 Stunden nach der Impfstoffverabreichung leichte allergische Symptome, aber keiner der 367 Patienten entwickelte eine anaphylaktische Reaktion. Unter Verwendung eines Konfidenzintervalls von 95 % (Clopper-Pearson exaktes KI) ermöglichten uns die erhaltenen Ergebnisse dieser Studie, ein Anaphylaxierisiko zwischen 0 und 0,08 % (0 bis 1 bei 1250 Dosen) für die weltweite Population von Patienten mit Eiallergie abzuschätzen zwischen 0 und 0,62 % (0 bis 1 auf 161 Dosen) bei Patienten mit schweren allergischen Reaktionen auf Eier in der Vorgeschichte.

Im Anschluss an diese Studie wurde das Quebec Immunization Protocol (PIQ) geändert und erlaubt nun die Verabreichung des Influenza-Impfstoffs an Patienten mit Eiallergie in einer Einzeldosis und in üblichen Impfzentren. Seit diese Änderungen im PIQ implementiert wurden, wurden in dieser Population keine Fälle von Anaphylaxie oder Tod gemeldet.

2.2 Sicherheit von LAIV (Flumist®)

Zwei Formulierungen von FluMist® wurden weltweit untersucht: eine gefrorene (0,5 ml/Dosis) und eine gekühlte (0,2 ml/Dosis). Diese 2 Formulierungen werden aus denselben Virusstämmen hergestellt und haben einen vergleichbaren Grad an klinischer Wirksamkeit. Allerdings ist nur die gekühlte (0,2 ml/Dosis) Formulierung zur Verwendung in Kanada zugelassen.

FluMist® besteht aus abgeschwächten Viren, die sich bei der Temperatur der Nasenschleimhaut nicht vermehren können. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind verstopfte Nase und Rhinorrhoe.

Da Personen, die diesen Impfstoff erhalten, das Virus in den Tagen nach der Impfung mit ihrem Nasensekret ausscheiden können, wird empfohlen, diesen Impfstoff bei immungeschwächten Patienten und medizinischem Personal, das mit immungeschwächten Patienten in Kontakt kommt, zu vermeiden. Darüber hinaus wird empfohlen, diesen Impfstoff bei Patienten mit schwerem Asthma (definiert als Person unter oraler Kortikosteroidtherapie oder hochdosierter inhalativer Kortikosteroide oder Person mit Keuchen beim Auskultieren) (siehe Abschnitt 3.4) und Patienten mit Eiallergie (siehe Abschnitt 3.4) zu vermeiden 3.3).

2.3 Sicherheit von LAIV (Flumist®) bei Patienten mit Eiallergie: Risiko im Zusammenhang mit einem intranasal verabreichten potenziellen Allergen

Als die Restmenge an Ovalbumin von unabhängigen Labors gemessen wurde, wurden nur sehr geringe Mengen gefunden, die zwischen 0,00013 und 0,0017 µg pro 0,2-ml-Dosis lagen. Die im intranasalen Impfstoff gefundene Menge an Eiprotein ist daher ähnlich der im TVI gefundenen.

Angesichts der unterschiedlichen Verabreichungsart von TIV und LAIV (intramuskulär versus intranasal) ist es wichtig, die potenziell unterschiedliche Resorption von Ovalbumin und seine Auswirkung auf das Risiko einer allergischen Reaktion hervorzuheben. Einige Studien haben die Absorption und die physiologische Reaktion analysiert, wenn ein Nahrungsmittelallergen intranasal verabreicht wird. Genauer gesagt verwendeten Clark et al.[16] die Methode der intranasalen Erdnuss-Provokation bei allergischen Patienten, um die thermografischen Veränderungen der Nasentemperatur zu bewerten. In ihrer doppelblinden Provokationsstudie wurden 10 µg sterilisierter Erdnussextrakt für eine nasale Provokation verwendet und keiner der 16 Patienten zeigte systemische Symptome. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass die Menge an Ovalbumin in LAIV normalerweise weniger als 0,24 µg pro Dosis beträgt[1] und dass die theoretische Dosis des Lebensmittelallergens in der Studie von Clark et al. 40-mal höher ist, ist das Risiko einer allergischen Reaktion damit verbunden Die Gabe von LAIV in einer Population mit Eiallergie scheint sehr gering zu sein.

Darüber hinaus ist die systemische Absorption von intranasal verabreichten Medikamenten im Vergleich zu ihrer oralen Form viel weniger wichtig[17]. Ratner et al.[18] zeigten, dass die Absorption von Beclomethason ungefähr viermal geringer war als bei intranasaler Verabreichung. Die tatsächlich resorbierbare Menge an Ovalbumin liegt wahrscheinlich deutlich unter den im LAIV enthaltenen 0,24 µg.

2.4 Sicherheit von Flumist® bei Asthmapatienten

Im Gegensatz zu amerikanischen Empfehlungen, die vorschlagen, LAIV bei allen Asthmapatienten zu vermeiden[19], empfiehlt das National Advisory Committee on Immunization (NACI) der Public Health Agency of Canada (PHAC) diesen Impfstoff bei Asthmapatienten mit Ausnahme von Patienten mit schwerem Asthma, die als Asthmatiker definiert sind bei oralen Kortikosteroiden oder bei hochdosierten inhalativen Kortikosteroiden oder Asthmatikern mit Keuchen bei der Auskultation[4].

Im Gegensatz zu den amerikanischen Empfehlungen basieren die Empfehlungen von Health Canada auf neueren Studien. Viele Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von LAIV bei einer Population von Personen mit mittelschwerem bis schwerem, aber stabilem Asthma gezeigt. Im Jahr 2003 demonstrierten Flemming et al.[20] bei 2000 asthmatischen Kindern und Jugendlichen eine bessere Wirksamkeit von LAIV sowie eine der TIV ähnliche Asthma-Exazerbationsrate. Darüber hinaus untersuchten Redding et al.[21] 1997 die Sicherheit von LAVI bei 48 Patienten zwischen 9 und 17 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem, aber stabilem Asthma. Die prozentuale Änderung des forcierten Ausatmungsvolumens (FEV1), die bis zum fünften Tag ausgewertet wurde, war zwischen der geimpften und der Placebogruppe ähnlich (0,2 % gegenüber 0,4 %, p = 0,78).

2.5 Intradermischer Test mit dem Grippeimpfstoff

Der intradermale Test mit dem Grippeimpfstoff erkennt keine Eierallergiker, die ein höheres Risiko haben, nach der Verabreichung des Grippeimpfstoffs eine allergische Reaktion zu entwickeln. Daher wird seine Verwendung nicht empfohlen[22].

3. ZIEL

Ziel dieser Studie ist es, die klinische Verträglichkeit des inaktivierten, attenuierten Grippeimpfstoffs (Flumist®) in einer Population mit Eiallergie zu überprüfen. Insbesondere werden wir das Risiko schwerer allergischer Reaktionen in den 24 Stunden nach der Impfung mit Flumist® bei Patienten mit Eiallergie abschätzen.

4. METHODEN

4.1 Bevölkerung:

4.1.1 Fallgruppe

4.1.1.1 Einschlusskriterien

Kinder zwischen 2 und 17 Jahren mit bestätigter Hühnerei-Allergie, für die die Grippeimpfung indiziert ist, weil sie als besonders gefährdet gelten oder Schutz vor dem Grippevirus wünschen.

4.1.1.2 Bestätigung einer Eierallergie

Die Bestätigung einer Eierallergie erfordert eine Reihe von Kriterien, die davon abhängen, ob sie jemals Eier gegessen haben oder nicht.

4.1.1.3 Patienten, die bereits Eier gegessen haben, müssen die folgenden 2 Bedingungen erfüllen:

1. Bei den Patienten muss in den 60 Minuten nach der Einnahme eines der unten aufgeführten Anzeichen oder Symptome aufgetreten sein:

   Leichte Anzeichen/Symptome:

   1) Hautpruritis oder leichte Urtikaria (weniger als 5 Urtikariaplaques) oder Erythem 2) Rhinorrhoe, Niesen oder verstopfte Nase 3) Pruritis, Erythem, Ödem oder Tränenfluss 4) Rachen- oder Gaumenjucken 5) Dyspnoe (nicht objektiviert) 6) Erbrechen oder Durchfall

   Mittelschwere bis schwere Anzeichen/Symptome:

   1. Angioödem im Gesicht
   2. Systemische Urtikaria (mehr als 5 Urtikaria-Plaques)
   3. Objektivierte Dyspnoe oder Atemnot
   4. Keuchende Atmung
   5. Husten
   6. Schwäche oder verändertes Bewusstseinsniveau
   7. Alle anderen Reaktionen, die die Verabreichung von Epinephrin erfordern

2. Bestätigung der Allergie durch eine der folgenden Methoden innerhalb von 6 Monaten nach der Reaktion:

   1. ein positiver Eierhaut-Pricktest (Durchmesser der Verhärtung > 3 mm größer als die Negativkontrolle (Kochsalzlösung), abgelesen 10 bis 15 Minuten nach dem Eingriff).
   2. ein spezifischer Ei-IgE-Spiegel > 0,35 kIU/L

4.1.1.4 Bei Patienten, die niemals Eier oder eihaltige Produkte verzehrt haben oder bei denen eine Reaktion auf Eier in der klinischen Anamnese unklar ist, muss die Diagnose innerhalb von 6 Monaten nach der Reaktion mit den folgenden 2 Methoden bestätigt werden:

1. ein positiver Eierhautpreistest und
2. ein spezifischer Ei-IgE-Spiegel, gemessen mit ImmunoCAP, von: > 2 kIU/L bei Kindern unter 2 Jahren oder > 7 kIU/L bei Kindern ab 2 Jahren.

4.1.1.5 Ausschlusskriterien

Wir konnten Patienten mit den folgenden Erkrankungen nicht impfen. Einige dieser Zustände können jedoch vorübergehend sein, da sie reversibel sind. Daher muss die Impfung zu einem Zeitpunkt erfolgen, an dem sich die Situation verbessert hat.

Ausschlusskriterien:

1. schlecht kontrolliertes Asthma am Tag der Impfung, definiert durch pfeifende Atmung und/oder Husten zum Zeitpunkt der Impfung oder Keuchen bei der Auskultation;
2. schweres Asthma, definiert als eine Person, die orale Kortikosteroide oder hochdosierte inhalative Kortikosteroide einnimmt;
3. das Vorhandensein eines urtikariellen Ausschlags bei der körperlichen Untersuchung;
4. die Verwendung von Antihistaminika (erste oder zweite Generation) 3 bis 7 Tage (jeweils) vor der Impfung;
5. das Vorhandensein einer mittelschweren bis schweren akuten Erkrankung (mit beispielsweise Fieber, Reizbarkeit, untröstlichem Weinen, Lethargie, abnormaler Müdigkeit, Erbrechen, Durchfall, Blässe, Zyanose oder Diaphorese);
6. immungeschwächte Patienten und medizinisches Personal, das mit immungeschwächten Patienten in Kontakt kommt.

4.1.2 Kontrollgruppe

100 Personen ohne Eiallergie in der Vorgeschichte, die noch nie den intranasalen Grippeimpfstoff erhalten haben, werden rekrutiert. Diese Kontrollpersonen werden so rekrutiert, dass eine ähnliche Altersverteilung wie bei den Allergikern möglich ist.

4.1.2.1 Einschlusskriterien

Kinder zwischen 2 und 17 Jahren ohne anamnestisch bekannte Eierallergie, für die eine Indikation zur Grippeimpfung besteht, weil sie als komplikationsgefährdet gelten oder einen Schutz vor dem Grippevirus wünschen.

4.1.2.2 Ausschlusskriterien

Sie sind die gleichen wie in der Fallgruppe. Siehe Abschnitt 4.1.1.5.

4.1.3 Identifizierung von Patienten

Allergische Patienten werden ab Oktober kontaktiert, um sie über dieses Projekt zu informieren. Dazu gehören:

1. Bekannte Allergiepatienten, die von ihren Allergologen selbst kontaktiert werden;
2. Patienten von Kinderärzten und Hausärzten, die über das Projekt informiert wurden und die überwiesen werden;
3. Patienten mit bekannter Eiallergie erhalten von der Abteilung Allergie und Immunologie einen Brief, in dem sie über das Projekt informiert und zu einem Termin in der Klinik eingeladen werden. Diese Patientinnen werden unter anderem anhand von Listen positiver Ei-spezifischer IgE-Spiegel identifiziert, die in den letzten 24 Monaten erstellt wurden;
4. Bei Bedarf könnte eine Anzeige für das Projekt in schriftlichen Medien oder elektronisch verwendet werden.

Die Kontrollpersonen werden in der Allergieklinik des Ste-Justine-Krankenhauses rekrutiert. Diese Patienten können auf Allergien untersucht werden, haben aber keine Eierallergie. Kontrollen können auch durch Anzeigen in sozialen Medien oder durch andere Dienste rekrutiert werden.

4.2 Klinische Verfahren

Am Impftag müssen die Teilnehmer das folgende Verfahren befolgen:

1. Eine Research Nurse wird den Eltern der Teilnehmer erklären, was im Rahmen dieses Projekts zu erwarten ist. Sie wird die Patienten bitten, die Einverständniserklärung für das Projekt zu lesen. Sie wird erwähnen, dass es 24 Stunden nach der Impfung eine telefonische Nachsorge geben wird, um nach dem klinischen Zustand des Kindes zu fragen. Diejenigen, die akzeptieren, müssen die Einverständniserklärung unterschreiben. Wenn sie dies nicht akzeptieren, werden sie gemäß der aktuellen Empfehlung des öffentlichen Gesundheitswesens von Quebec mit TIV geimpft.
2. Im Rahmen des klinischen Ansatzes unseres Dienstes füllen die Eltern einen automatisch auszufüllenden Fragebogen zur Krankengeschichte der Eierallergie ihres Kindes aus. Das Ausfüllen dieses Fragebogens dauert ungefähr 15 Minuten. Der Allergologe verifiziert die Antworten mit den Eltern und führt die Untersuchung des Kindes inklusive Hautuntersuchung und Lungenauskultation spätestens 30 Minuten vor der Impfung durch. Bei den Kontrollpersonen wird die körperliche Untersuchung auch vom Allergologen in der Klinik durchgeführt.
3. Bei Kindern mit Eierallergie erfolgt eine klinische Neubewertung (Haut-Prick-Test und Ei-spezifische IgE-Werte durch ImmunoCap), wenn die letzten Werte älter als 6 Monate sind oder nicht ausreichend dokumentiert sind. Dieser Test dauert etwa 15 Minuten.

4. Als Impfstoff wird der attenuierte Influenza-Lebendimpfstoff (LAIV) verwendet, d. h. Flumist® von AstraZeneca. Da der Gehalt an Eiallergen (Ovalbumin) in LAIV mit dem intramuskulär verabreichten Impfstoff vergleichbar ist und sich das Risiko einer allergischen Reaktion bei TIV bei Verabreichung in einer Einzeldosis als sehr gering erwiesen hat, wird der intranasale Impfstoff Flumist® von der verabreicht Krankenschwester oder Arzt in einer Einzeldosis von 0,2 ml intranasal, wie vom Hersteller empfohlen. An diese Impfung schließt sich eine 60-minütige Beobachtungsphase an. Wir untersuchen das Kind 60 Minuten nach der Impfung und jederzeit, wenn das Kind, die Eltern oder das Personal eine allergische Reaktion oder Nebenwirkung vermuten.

   Die Wartezeit nach der Impfung erfolgt im Wartezimmer der Allergieklinik unter Aufsicht einer Pflegekraft. Wir werden die Eltern und das Kind bitten, den Arzt oder das Pflegepersonal zu informieren, wenn sie eine der folgenden Erscheinungen beobachten: Erythem, Juckreiz, Hautausschlag, Niesen, Rhinorrhoe, Tränenfluss, verstopfte Nase, Stimmveränderung, Husten, Atembeschwerden, geräuschvolles Atmen, Blässe, Schwäche, Erbrechen oder Durchfall. Wir werden sie bitten, die Mitglieder des Forschungsteams auch über andere Reaktionen oder betreffende Zustände zu informieren.

5. Vor der Abreise werden die Eltern zum Vorliegen allergischer Symptome befragt.

   Wenn eine Reaktion auftritt, wird sie gemäß der Entscheidung des Allergologen oder des behandelnden Arztes behandelt. Die Allergieklinik, in der die Impfung durchgeführt wird, ist mit dem notwendigen Material zur Behandlung einer allergischen Reaktion ausgestattet, d. h. Epinephrin, orales und injizierbares Diphenhydramin, inhaliertes Salbutamol, orale und intravenöse Kortikosteroide und Sauerstoff.

6. Telefonische Nachverfolgung

   Alle Eltern erhalten innerhalb von 24 Stunden nach der Impfung eine Notfalltelefonnummer, an die sie sich im Falle einer allergischen Reaktion wenden können. Dies sind die Kontaktinformationen der Hauptforscherin des Projekts, Dr. Anne Des Roches, oder der Allergologin auf Abruf, wenn sie abwesend ist. Darüber hinaus wird die Telefonnummer auch den Telefonisten des Ste-Justine-Krankenhauses zur Verfügung gestellt, die Dr. Des Roches oder den Allergologen auf Abruf anrufen können. Sie (oder er) wird den Patienten auf eine biphasische Reaktion oder eine verzögerte Reaktion untersuchen oder den Patienten je nach Situation in die Allergieklinik kommen lassen oder den Patienten an die Notaufnahme überweisen. Eltern wird geraten, sich bei einer schweren Spätreaktion zuerst an den Notdienst zu wenden.

   Die Eltern werden am nächsten Tag angerufen, um sich nach allergischen Manifestationen zu erkundigen, die in den 24 Stunden nach der Impfung aufgetreten sein könnten.

   4.2.1 Zweite Dosis

   Kinder zwischen 2 und 8 Jahren, die noch nie einen trivalenten saisonalen Grippeimpfstoff erhalten haben und die erste Dosis vertragen haben, werden einen Monat später zu einem zweiten Termin eingeladen, um eine Auffrischimpfung zu erhalten. Auf die zweite Dosis folgt eine Beobachtungszeit von 15 Minuten.

   4.3 Stichprobenumfang

   Da es sich um ein Pilotprojekt handelt, streben wir die Rekrutierung von 100 Patienten mit Eiallergie und 100 Kontrollpatienten an. Den Ergebnissen zufolge könnte zu einem späteren Zeitpunkt eine multizentrische Studie an einer großen Zahl von Patienten mit Eiallergie durchgeführt werden.

   4.4 Primäres Ergebnis und statistische Analyse

   Das primäre Ergebnis wird das Vorhandensein anaphylaktischer Reaktionen nach einer Grippeimpfung mit LAIV sein. Eine anaphylaktische Reaktion wird gemäß den Kriterien der Brighton Collaboration definiert, einer internationalen Organisation, die die Kriterien standardisiert, die Nebenwirkungen von Impfstoffen definieren[23].

   Sekundäre Ergebnisse sind das Vorhandensein aller allergischen Manifestationen wie in Abschnitt 4.1.1.3 beschrieben innerhalb von 24 Stunden nach der Grippeimpfung.

   Wir werden den Anteil der Patienten und der Kontrollgruppe mit allergischen Symptomen mit dem exakten Fisher-Test vergleichen. Wir schätzen das Anaphylaxierisiko und sein 95%-Konfidenzintervall unter Verwendung der Clopper-Pearson-exakten Methode.

   4.5 Zeitplan und Überwachung der Studie

   Diese Studie wird über einen Zeitraum von 6 Monaten durchgeführt, d. h. von Oktober 2013 bis März 2014, was dem Zeitraum der Grippeimpfung entspricht.

   Eine Analyse der Daten zur anaphylaktischen Reaktion wird regelmäßig vom Studienleiter erstellt.

   Die Studie wird beendet, wenn während der Studie eine der folgenden Situationen eintritt:

   • wenn ein Kind eine tödliche oder fast tödliche Reaktion entwickelt;

   • wenn mehr als 2 % der Kinder Reaktionen entwickeln, die die Verabreichung von Epinephrin erfordern.

     5. Risiken und Nutzen der Studie

   Für Eierallergiker, die den Grippeimpfstoff wünschen, besteht das Risiko der Teilnahme an dieser Studie in dem Risiko, nach der Flumist®-Impfung eine allergische Reaktion zu entwickeln.

   Obwohl verstopfte Nase, Schnupfen und Husten die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten sind, die diesen Impfstoff erhalten, kann sich eine allergische Reaktion, wenn sie auftritt, als schwerwiegendere nasale Symptome (Verstopfung, Schnupfen, Juckreiz, Niesen, Ödeme) sowie oral manifestieren Symptome oder systemische Symptome, begleitet von Juckreiz, Urtikaria, pfeifender Atmung oder in schweren Fällen Hypotonie, Schwellung oder Engegefühl im Rachen und/oder Atembeschwerden. Eine allergische Reaktion kann sich auch in Übelkeit, Bauchschmerzen und/oder plötzlichem Erbrechen äußern. Die Patienten werden während des gesamten Eingriffs sowie in der folgenden Stunde engmaschig auf das Auftreten dieser Symptome überwacht. Falls erforderlich, werden sie vom Studienarzt untersucht, der die Notwendigkeit von Antihistaminika, Epinephrin, Kortikosteroiden beurteilt oder spezialisierte Techniken zur Aufrechterhaltung der Vitalfunktionen einführt. Das Risiko einer schweren Reaktion ist angesichts des geringen Eigehalts im Impfstoff wahrscheinlich sehr gering.

   Für die Kontrollgruppe besteht kein zusätzliches medizinisches Risiko bei der Teilnahme an dieser Studie, da sie den saisonalen Grippeimpfstoff auf die gleiche Weise erhalten wird, als wenn sie nicht an der Studie teilnehmen würde, und es ist kein zusätzliches Verfahren erforderlich, mit Ausnahme von eine Beobachtungszeit von 60 Minuten, ein telefonisches Follow-up 24 Stunden nach der Impfung und ein kurzer medizinischer Fragebogen.

   Abgesehen von einer strengeren Beobachtung der Reaktionen auf den Impfstoff werden die Kontrollpersonen keinen direkten Nutzen aus ihrer Teilnahme an dieser Studie ziehen. Für die Fallteilnehmer wird der intranasale Grippeimpfstoff es ihnen ermöglichen, einen besseren Schutz gegen den saisonalen Grippeimpfstoff zu erhalten, als sie mit TIV erhalten werden.

   Wenn die erhaltenen Ergebnisse außerdem die Sicherheit von FluMist® bei Patienten mit Eiallergie bestätigen, kann dies medizinisches Fachpersonal von der Sicherheit der Impfung bei Patienten mit Eiallergie überzeugen. Langfristig wird dies Patienten mit Eiallergie ermöglichen, das LAIV zu erhalten, anstatt auf TIV beschränkt zu sein.

   6. In Untersuchung befindliche Medikamente Der von AstraZeneca hergestellte FluMist®-Impfstoff wird vom National Institute of Public Health unter den vom Hersteller festgelegten spezifischen Lagerbedingungen an das Krankenhaus Ste-Justine geliefert und weitergeleitet. Die Impfstoffe werden unter den vom Hersteller geforderten Bedingungen im Forschungszentrum Ste-Justine unter der Verantwortung des Hauptforschers hergestellt. Das Forschungszentrum Ste-Justine ist mit einem Kühlschrank mit Temperaturkontrollmonitoren ausgestattet, der die Überprüfung aller Temperaturänderungen ermöglicht, die dann dem Hauptforscher gemeldet werden können. Impfstoffe werden in einer sicheren Umgebung aufbewahrt. Informationen über die Ankunft der Impfstoffe, die verabreichten Dosen und die Rückgabe oder Vernichtung (falls gerechtfertigt) der Impfstoffe werden dokumentiert.

   7. Datenschutz

   Die aus dieser Studie erhobenen Daten werden anonymisiert in eine Excel-Datenbank eingegeben. Die Datenbank wird auf einem Ste-Justine-Computer gespeichert, auf den nur das Forschungsteam zugreifen kann. Der Computer ist mit Benutzernamen und Passwort geschützt und befindet sich in einem abgeschlossenen Büro.

   8. Meldung von Nebenwirkungen bei Medikation In dieser Studie gelten die kanadischen Vorschriften für die Meldung schwerwiegender Nebenwirkungen. Bei Medikamenten, die im Zusammenhang mit klinischen Studien in Kanada verwendet werden, müssen Health Canada nur schwerwiegende und unerwartete Nebenwirkungen schnell gemeldet werden.

   Schwerwiegende, aber erwartete Nebenwirkungen und schwerwiegende therapeutische Zwischenfälle, die während der klinischen Studie beobachtet, aber nicht als sekundär zu dem betreffenden Produkt angesehen werden, müssen unabhängig davon, ob sie erwartet wurden oder nicht, nicht beschleunigt gemeldet werden.

   In folgenden Fällen wird ein Bericht erstellt:

   - in den 15 Tagen nach Bekanntwerden der Situation, wenn die Wirkung nicht tödlich ist, aber das Leben des Patienten gefährdet;

   - so bald wie möglich innerhalb von 7 Tagen nach Bekanntwerden der Situation, wenn der Tod eintritt oder die Wirkung das Leben des Patienten gefährden kann;

   • innerhalb von 8 Tagen nach der Benachrichtigung von Health Canada über Nebenwirkungen einen detaillierten Bericht, der eine Einschätzung der Bedeutung der Auswirkungen und Ergebnisse enthält.

   Jeder Fall von Nebenwirkungen, die einer beschleunigten Meldung unterliegen, wird einer gesonderten Meldung unterzogen, die aus allen Elementen besteht, die in den Health Canada-Richtlinien/ICH E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting erforderlich sind.

   Daten zur Unbedenklichkeit eines Medikaments werden in einem laufenden Prozess an die Forschungsethikkommission übermittelt.

   9. Überwachung des Datenschutzausschusses

   Ein Ausschuss zur Überwachung der Sicherheit der gesammelten Daten wird von Fachleuten gebildet, die nicht an der Ausarbeitung dieses Protokolls beteiligt sind. Die von Health Canada festgelegten Vorschriften sind einzuhalten.

   Die Hauptaufgaben dieses Ausschusses sind die folgenden:

   1. Regelmäßige Treffen (ungefähr alle 2 Monate oder bei Bedarf öfter) zur Bewertung der Studienergebnisse in Bezug auf Sicherheit, Studienmanagement und Rekrutierungsfortschritt.
   2. Ausarbeitung von Empfehlungen zur Fortsetzung, Änderung oder Beendigung der Studie.
   3. Zur Bewertung zusammengestellt schwerwiegende Nebenwirkungen.

   10. Ethik Eltern, die die Einwilligungserklärung nicht unterschreiben möchten, können ihre Kinder mit TIV gemäß dem regulären klinischen Protokoll, wie von Quebec Public Health empfohlen, impfen lassen.

   In den Aufklärungs- und Einverständniserklärungen wird der Kontrollgruppe erklärt, dass sie nach der Impfung länger als normalerweise erforderlich in der Klinik bleiben muss (60 gegenüber 15 Minuten) und einen kurzen medizinischen Fragebogen ausfüllen muss sowie einen Folgeanruf erhalten.

   Die Sicherheit der Patienten wird gewährleistet, indem die Impfung in einem Zentrum bereitgestellt wird, das mit allem notwendigen Material und Personal ausgestattet ist, um schnell auf eine anaphylaktische Reaktion reagieren zu können, sowie durch schnellen Zugang zu einer Notaufnahme und engmaschige Überwachung.

   Der Fragebogen wird nur anhand der Nummer identifiziert und nur diese Nummer wird in der Datenbank verwendet, um die Vertraulichkeit zu gewährleisten.

   11. Zeitplan

   Juni 2013 Einreichung bei der Ethikkommission

   30. Oktober 2013 Beginn der Impfung

   12. Referenzen: Auf Anfrage erhältlich