Klinikai tolerancia egy élő, legyengített influenza elleni vakcinával (Flumist®) szemben a tojásra allergiás populációban

CÍM: Élő, legyengített influenzavakcina (FluMist®) klinikai toleranciája tojásallergiás gyermekek populációjának influenza elleni immunizálásával összefüggésben: kísérleti projekt. Protokollszám: FluMist240713.

1. BEVEZETÉS

   Kanadában az influenza elleni védőoltás minden 6 és 23 hónapos kor közötti gyermek számára javasolt. Epidemiológiai és klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy ezeknél a gyermekeknél nagyobb a szövődmények kockázata, és nagyobb arányban kerülnek kórházba az influenza miatt. Az intramuszkulárisan beadott háromértékű inaktivált influenzavakcinákat (TIV) régóta használják megelőző vakcinázásra ebben a populációban. A FluMist® egy élő, legyengített influenzavakcina (LAIV), intranazálisan beadva, amelyet 2010 óta engedélyeztek Kanadában[1]. Az intramuszkuláris vakcinákkal kapcsolatos kellemetlenségek és szorongás elkerülése mellett a FluMist® jobb védelmet nyújt az influenza ellen, mint a TIV. A Kanadai Nemzeti Immunizációs Tanácsadó Bizottság (NACI) azt javasolja, hogy a LAIV-t a TIV-vel szemben előnyben részesítsék 24 hónapos és idősebb gyermekek influenza elleni immunizálására. Ezenkívül a LAIV alkalmazása előnyös a krónikus betegségben szenvedő gyermekek és a nem súlyos asztmában szenvedők számára [2].

   Az influenza elleni oltóanyagot csirketojás embriók felhasználásával állítják elő, és mint ilyen, minimális mennyiségű ovalbumint (tojásfehérjét) tartalmaz. Tojásallergiában szenvedő betegeknél számos klinikai vizsgálat kimutatta, hogy alkalmazása biztonságos, az anafilaxiás reakciók kockázata nagyon kicsi. Ezért a tojásallergia már nem ellenjavallata a TIV-kezelésnek, és ezek a betegek további óvintézkedések nélkül megkaphatják ezt a vakcinát a CLSC-ben és az orvosi rendelőkben[3,4]. Nincsenek tanulmányok a LAIV alkalmazásának biztonságosságáról tojásallergiás betegeknél. Mivel a tojásallergiás betegek gyakran más, atópiával összefüggő társbetegségekkel, például asztmával is rendelkeznek, kívánatos a LAIV-vel elérhető fokozott influenza elleni védelem. A LAIV tojásfehérje-tartalma összehasonlítható a TIV-vel, és beadása inkább intranazális, mint szisztémás. Ezért ésszerű feltételezni, hogy a LAIV beadása tojásallergiás betegeknél ugyanolyan biztonságos, mint a TIV beadása ugyanebben a populációban. Mégis, mielőtt a LAIV-t tojásallergiás betegeknek ajánlanák, elengedhetetlen egy tanulmány a biztonságosságáról ebben a populációban.

   1.1 Tojás felhasználása influenza elleni védőoltások előállításához

   Mivel a vírusok kötelező intracelluláris paraziták, a vírusok elleni vakcinákat emberi vagy állati sejtek felhasználásával kell előállítani. A Kanadában jelenleg használt influenza elleni vakcinákat úgy állítják elő, hogy lehetővé teszik a vírus elszaporodását a csirketojás embrióiban. A szigorú tisztítási folyamatok ellenére ezek a vakcinák, beleértve a Flumist®-t is, még mindig kis mennyiségű ovalbumint (tojásfehérjét) tartalmaznak. A maradék ovalbumin mennyisége időnként jelentősen eltér a Kanadában kapható különböző kereskedelmi influenzavakcinák között, de ugyanannak az oltóanyagnak a különböző tételei között is [3]. Noha a gyártóknak biztosítaniuk kell, hogy a kanadai piacra szánt influenza elleni vakcinák adagonként legfeljebb 0,24 µg maradék ovalbumint[ ] tartalmaznak, nem kötelesek közölni a végső mennyiséget. Emiatt a tojásallergiás betegeknél továbbra is fennáll az anafilaxia vagy túlérzékenység elméleti kockázata. Az intramuszkuláris influenza elleni oltás utáni anafilaxiás reakció valós kockázata azonban egy tojásallergiás szabadalomban meglehetősen alacsony[1].

   1.2 A tojásallergia előfordulása és klinikai megjelenése

   A tojásallergia az egyik leggyakoribb ételallergia[6]. Tanulmányok kimutatták, hogy a kisgyermekek 1-2%-a lehet allergiás a tojásra, ami körülbelül 800 gyereket jelent a 12-23 hónapos korcsoportban Quebecben[7,8]. Ezt az allergiát gyakran 18 hónapos kor körül diagnosztizálják, amikor a tojást beiktatják a gyermek étrendjébe. A tojásallergiás gyermekek csaknem felét 10 hónapos koruk körül azonosítják[9,10]. Becsléseink szerint ez az allergia 5 éves korig az allergiás gyermekek 66%-ánál, 7 éves korukig pedig 75%-ban teljesen eltűnik[11,12]. Az elmúlt évtizedekben úgy tűnik, hogy a tojástúlérzékenység időtartama a késői gyermekkorig, néha pedig a serdülőkorig megnőtt[13]. A felnőttkorig tartós tojásallergia ritka. A tartós tojásallergia alapvetően gyermekgyógyászati ​​probléma marad. Megbecsülhetjük tehát, hogy Quebecben több mint 3000 tojásallergiás gyermek él 1 és 9 év között.

   A tojásallergia klinikai megjelenése jelentősen eltér. Az IgE által közvetített allergiás reakciók jelei és tünetei számos rendszert érinthetnek, és változó intenzitásúak lehetnek, az enyhétől a súlyosig. A tünetek a tojást tartalmazó termék lenyelése után néhány percen belül több órán belül jelentkezhetnek, de az allergiás reakciók többsége az érintkezést követő 30 percen belül jelentkezik[9]. A tojással szembeni súlyos allergiás reakciók (anafilaxia) előfordulása ritka. Becsléseink szerint az összes bejelentett anafilaxiás reakció 7-10%-a a tojásfehérjéből származik[14].

2. A VAKCINÁK BIZTONSÁGA TOJÁSALLERGIÁS BETEGEKNÉL

2.1. Az influenza elleni vakcina biztonságossága tojásallergiás betegeknél

1976-ban a sertés H1N1 influenza A kitörését figyelték meg az amerikai hadsereg toborzótáboraiban a New Jersey állambeli Fort Dixben. Annak ellenére, hogy ez a járvány viszonylag csak a toborzótáborokra terjedt ki, az amerikai egészségügyi hatóságok hatalmas oltási kampányt indítottak a lakosság körében ez ellen az influenzatörzs ellen. Mielőtt a Guillain-Barre-szindrómás esetek számának növekedése miatt hirtelen leállították, több mint 48 millió ember kapott védőoltást e betegség ellen. A tömeges oltási kampányhoz kapcsolódóan a CDC nemzeti felügyeleti programot hajtott végre az oltás utáni mellékhatásokra vonatkozóan, és csak 11 vakcinázás utáni anafilaxiás esetet regisztráltak. Ezen esetek egyike sem fordult elő tojásallergiás betegeknél. Nem tudunk azonban a tojásallergiás beoltott személyek számáról, ami korlátozza a megfigyelt eredmények körét.

Az ezt követően tojásallergiás gyermekeken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy ez a vakcina biztonságosan beadható. Csoportunk 2012 előtti 27 tanulmány irodalmi áttekintését tette közzé (1. táblázat), amely 4172, TVI-vel beoltott tojásallergiás beteget tartalmazott[3]. Ezeknél a betegeknél nem észleltek súlyos allergiás reakciót. A leggyakrabban megfigyelt allergiás reakciók enyhék voltak (lokális erythema, lokális vagy disztális urticaria, enyhén sípoló légzés), bár 1 betegnél generalizált csalánkiütés jelentkezett.

Azóta más tanulmányok is megjelentek ebben a témában. Pontosabban, Greemhawt és munkatársai[15] tanulmánya retrospektív és prospektív kohorszokon keresztül bizonyította az egyszeri dózisú TIV-oltás biztonságosságát súlyosan tojásallergiás betegeknél.

Végül egy többközpontú vizsgálat, amelyet csoportunk 5 influenzaoltási szezonon keresztül végzett, lehetővé tette az allergiás reakciók kockázatának jobb becslését. 367 betegnek négyszázötvenhét adag trivalens inaktivált influenzavakcinát adtak be, akik közül 132 (153 adag) súlyos allergiás reakcióról számolt be a tojásra[4]. Négy beteg számolt be lehetséges enyhe reakciókról a korábbi influenza elleni vakcinák hatására (1 csalánkiütés, 2 hányás és 1 ekcéma), de a vizsgálat során nem figyeltek meg súlyos allergiás reakciókat. Tizenhárom betegnél jelentkeztek enyhe allergiás tünetek a vakcina beadását követő 24 órában, de a 367 beteg közül egynél sem alakult ki anafilaxiás reakció. 95%-os konfidenciaintervallumot (Clopper-Pearson pontos CI) használva, a tanulmány eredményei lehetővé tették, hogy 0 és 0,08% közé becsüljük az anafilaxiás sokk kockázatát (1250 adag esetén 0 és 1 között) a tojásallergiás betegek globális populációjában és 0-0,62% (0-1 161 adag esetén) olyan betegek esetében, akiknek a kórtörténetében súlyos tojásallergiás reakció szerepel.

Ezt a vizsgálatot követően a Quebec immunizációs protokollt (PIQ) módosították, és most lehetővé teszi az influenza elleni oltás beadását tojásallergiás betegeknek egyetlen adagban és a szokásos oltóközpontokban. Mióta ezeket a változtatásokat végrehajtották a PIQ-ban, ebben a populációban nem jelentettek anafilaxiás reakciót vagy halálesetet.

2.2 A LAIV (Flumist®) biztonsága

A FluMist® két készítményét tanulmányozták világszerte: egy fagyasztott (0,5 ml/adag) és egy hűtött (0,2 ml/adag). Ezt a két készítményt ugyanazon vírustörzsekből állítják elő, és klinikai hatékonysága hasonló. Kanadában azonban csak a hűtött (0,2 ml/adag) készítmény engedélyezett.

A FluMist® legyengített vírusokból áll, amelyek nem tudnak replikálódni az orrnyálkahártya hőmérsékletén. A leggyakrabban jelentett mellékhatások az orrdugulás és az orrfolyás.

Mivel az oltást kapó személyek az oltást követő napokban a vírust az orrváladékukban üríthetik ki, ezért ajánlott kerülni ezt a vakcinát az immunhiányos betegek és az immunhiányos betegekkel érintkező egészségügyi dolgozók számára. Ezen túlmenően ajánlott kerülni ezt a vakcinát súlyos asztmában szenvedő betegeknek (orális kortikoszteroid-kezelésben vagy nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid-kezelésben részesülő betegeknél, vagy fülhallgatáskor sípoló légzésben szenvedő betegeknél) (lásd 3.4 pont) és tojásallergiás betegeknél (lásd. 3.3).

2.3 A LAIV (Flumist®) biztonságossága tojásallergiás betegeknél: az intranazálisan beadott potenciális allergénnel kapcsolatos kockázat

Amikor a maradék ovalbumin mennyiségét független laboratóriumok mérték, csak nagyon alacsony mennyiségeket találtak, 0,00013 és 0,0017 µg/0,2 ml dózis között. Az intranazális vakcinában található tojásfehérje mennyisége ezért hasonló a TVI-ben találhatóhoz.

Tekintettel a TIV és a LAIV közötti eltérő beadási módra (intramuszkuláris és intranazális), fontos hangsúlyozni az ovalbumin potenciálisan eltérő felszívódását és az allergiás reakciók kockázatára gyakorolt ​​hatását. Egyes tanulmányok elemzik a felszívódást és a fiziológiás választ, amikor egy élelmiszer-allergént intranazálisan adnak be. Pontosabban Clark és munkatársai[16] az intranazális földimogyoró-provokáció módszerét alkalmazták allergiás betegeknél az orrhőmérséklet termográfiai változásainak értékelésére. Kettős vak provokációs vizsgálatukban 10 µg sterilizált földimogyoró-kivonatot használtak orr-provokációhoz, és a 16 beteg közül egyik sem mutatott szisztémás tüneteket. Figyelembe véve, hogy a LAIV-ben az ovalbumin mennyisége általában kevesebb, mint 0,24 µg adagonként[1], és hogy az élelmiszer-allergén elméleti dózisa 40-szer nagyobb Clark és munkatársai tanulmányában, az allergiás reakció kockázata a A LAIV alkalmazása tojásallergiás populációban nagyon alacsonynak tűnik.

Sőt, ha az intranazálisan beadott gyógyszerek szisztémás felszívódását orális formájukhoz viszonyítjuk, ez sokkal kevésbé fontos[17]. Ratner és munkatársai[18] kimutatták, hogy a beklometazon felszívódása körülbelül négyszer kisebb volt, mint intranazálisan beadva. A valóban felszívódó ovalbumin mennyisége valószínűleg lényegesen kevesebb, mint 0,24 µg, amelyet a LAIV tartalmaz.

2.4 A Flumist® biztonságossága asztmás betegeknél

Ellentétben az amerikai ajánlásokkal, amelyek a LAIV elkerülését javasolják minden asztmás betegnél[19], a Kanadai Közegészségügyi Ügynökség (PHAC) Országos Immunizációs Tanácsadó Bizottsága (NACI) ezt a vakcinát ajánlja asztmás betegeknek, kivéve azokat, akiknél súlyos asztmás asztma. orális kortikoszteroidok vagy nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok, vagy hallás közben zihálást szenvedő asztmás egyének[4].

Az amerikai ajánlásokkal ellentétben a Health Canada ajánlásai újabb tanulmányokon alapulnak. Számos tanulmány igazolta a LAIV alkalmazásának hatékonyságát és biztonságosságát közepesen súlyos vagy súlyos, de stabil asztmás egyének populációjában. 2003-ban Flemming és munkatársai[20] 2000 asztmás gyermeknél és serdülőnél kimutatták a LAIV jobb hatékonyságát, valamint a TIV-hez hasonló asztma súlyosbodási arányát. Ezenkívül Redding és munkatársai[21] 1997-ben 48, közepesen súlyos vagy súlyos, de stabil asztmában szenvedő, 9 és 17 év közötti beteggel vizsgálták a LAVI biztonságosságát. Az ötödik napig értékelt kényszerkilégzési térfogat (FEV1) százalékos változása hasonló volt a beoltott és a placebo csoportban (0,2% versus 0,4%, p=0,78).

2.5 Intradermikus vizsgálat az influenza elleni vakcinával

Az influenza elleni védőoltással végzett intradermikus tesztek nem mutatják ki azokat a tojásallergiás betegeket, akiknél nagyobb az allergiás reakció kialakulásának kockázata az influenza elleni védőoltás beadása után. Ezért használata nem javasolt[22].

3. CÉL

A vizsgálat célja az inaktivált, legyengített influenza elleni vakcina (Flumist®) klinikai toleranciájának ellenőrzése tojásallergiás populációban. Pontosabban megbecsüljük a súlyos allergiás reakciók kockázatát a Flumist® vakcinázást követő 24 órában tojásallergiás betegeknél.

4. MÓDSZEREK

4.1 Népesség:

4.1.1 Esetcsoport

4.1.1.1 Felvételi kritériumok

2 és 17 év közötti gyermekek, akiknek megerősített tojásallergiája van, és akiknek javallott az influenza elleni védőoltás, mert magas kockázatúnak tartják őket, vagy mert védelmet szeretnének az influenzavírus ellen.

4.1.1.2 Tojásallergia megerősítése

A tojásallergia megerősítéséhez egy sor kritériumra van szükség, amelyek attól függően változnak, hogy ettek-e valaha tojást vagy sem.

4.1.1.3 Azoknak a betegeknek, akik már ettek tojást, meg kell felelniük a következő 2 feltételnek:

1. A lenyelést követő 60 percben a betegeknek tapasztalniuk kell az alábbi jelek vagy tünetek valamelyikét:

   Enyhe énekek/tünetek:

   1) bőrviszketés vagy enyhe csalánkiütés (5-nél kevesebb csalánkiütés) vagy erythema 2) orrfolyás, tüsszögés vagy orrdugulás 3) viszketés, bőrpír, ödéma vagy könnyezés hasmenés

   Közepesen súlyos vagy súlyos jelek/tünetek:

   1. Arc angioödéma
   2. Szisztémás csalánkiütés (több mint 5 urticaria plakk)
   3. Objektív nehézlégzés vagy légzési elégtelenség
   4. Ziháló légzés
   5. Köhögés
   6. Gyengeség vagy megváltozott tudatszint
   7. Minden egyéb reakció, amely epinefrint igényel

2. az allergia megerősítése az alábbi módszerek egyikével a reakciót követő 6 hónapon belül:

   1. pozitív tojásbőr-szúrási teszt (a keményedés átmérője > 3 mm-rel nagyobb, mint a negatív kontroll (sóoldat) 10-15 perccel az eljárás után).
   2. specifikus tojás IgE szintje >0,35 kIU/L

4.1.1.4 Azoknál a betegeknél, akik soha nem fogyasztottak tojást vagy tojástartalmú termékeket, vagy akiknek a klinikai kórtörténetében bizonytalan a tojásra adott reakció, a diagnózist az alábbi két módszerrel kell megerősíteni a reakciót követő 6 hónapban:

1. pozitív tojásbőr árteszt és
2. az ImmunoCAP által mért specifikus tojás IgE szintje: > 2 kIU/L 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél vagy > 7 kIU/L 2 évesnél idősebb gyermekeknél.

4.1.1.5 Kizárási kritériumok

Nem tudtuk beoltani az alábbi állapotokkal rendelkező betegeket. Néhány ilyen állapot azonban átmeneti lehet, mivel visszafordítható. Ezért az oltást akkor kell elvégezni, amikor a helyzet javult.

Kizárási kritériumok:

1. rosszul kontrollált asztma az oltás napján, amelyet sípoló légzés és/vagy köhögés jellemez az oltás idején, vagy sípoló légzés hallás közben;
2. súlyos asztma, amelyet orális kortikoszteroidokat vagy nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokat szedő egyénként határoznak meg;
3. csalánkiütés jelenléte a fizikális vizsgálat során;
4. antihisztaminok (első vagy második generációs) alkalmazása 3-7 nappal (illetve) az oltás előtt;
5. közepesen súlyos vagy súlyos akut betegség jelenléte (például lázzal, ingerlékenységgel, vigasztalhatatlan sírással, levertséggel, szokatlan fáradtsággal, hányással, hasmenéssel, sápadtsággal, cianózissal vagy izzadással);
6. immunhiányos betegek és az immunhiányos betegekkel érintkező egészségügyi dolgozók.

4.1.2 Kontroll csoport

100 olyan személyt vesznek fel, akiknek a kórtörténetében nem volt tojásallergia, és soha nem kaptak intranazális influenza elleni oltást. Ezeket a kontroll alanyokat oly módon veszik fel, hogy az allergiás betegek életkora hasonló legyen.

4.1.2.1 Felvételi kritériumok

2 és 17 év közötti gyermekek, akiknél nincs tojásallergia, és akiknek javallott az influenza elleni védőoltás, mert fennáll a szövődmények veszélye, vagy mert védelmet szeretnének az influenzavírussal szemben.

4.1.2.2 Kizárási kritériumok

Ugyanazok, mint az esetcsoportban. Lásd a 4.1.1.5. szakaszt.

4.1.3 A betegek azonosítása

Októbertől kezdődően felvesszük a kapcsolatot az allergiás betegekkel, hogy tájékoztassák őket erről a projektről. Ez a következőket tartalmazza:

1. Ismert allergiás betegek, akikkel allergológusaik maguk fognak felvenni a kapcsolatot;
2. Gyermekorvosok és háziorvosok azon betegei, akiket tájékoztattak a projektről, és akiket beutaltak;
3. Az Allergia és Immunológiai Osztály az ismert tojásallergiás betegeknek levélben tájékoztatja őket a projektről, és felkéri őket a klinikára. Ezeket a betegeket többek között az elmúlt 24 hónapban végzett pozitív tojásspecifikus IgE-szintek listái alapján azonosítják;
4. Igény szerint a projekt hirdetése írott médiában vagy elektronikusan felhasználható.

A kontrollokat a Ste-Justine kórház allergiaklinikáján veszik fel. Ezeket a betegeket allergiák miatt követhetik, de tojásallergiájuk nem lesz. A vezérlőket a közösségi médiában vagy más szolgáltatásokban megjelenő hirdetések is toborozhatják.

4.2 Klinikai eljárások

Az oltás napján a résztvevőknek az alábbi eljárást kell követniük:

1. Egy kutatónővér elmagyarázza a résztvevők szüleinek, hogy mi várható a projekttel összefüggésben. Meg fogja kérni a betegeket, hogy olvassák el a projekt hozzájárulási űrlapját. Megemlíti, hogy az oltás után 24 órával telefonon ellenőrizni fogják a gyermek klinikai állapotát. Azoknak, akik elfogadják, alá kell írniuk a beleegyező nyilatkozatot. Ha nem fogadják el, a québeci közegészségügy jelenlegi ajánlása szerint TIV-vel oltják be őket.
2. Szolgáltatásunk klinikai megközelítése keretében a szülők automatikusan kitöltött kérdőívet töltenek ki gyermekük tojásallergiájának klinikai anamnéziséről. Ennek a kérdőívnek a kitöltése körülbelül 15 percet vesz igénybe. Az allergológus a szülőkkel egyezteti a válaszokat, és legkésőbb 30 perccel az oltás előtt megvizsgálja a gyermeket, beleértve a bőr és a tüdő auskultációjának vizsgálatát. A kontroll alanyoknál a fizikális vizsgálatot is az allergológus végzi el a klinikán.
3. Tojásallergiában szenvedő gyermekek esetében klinikai átértékelést végeznek (bőrszúrási teszt és tojásspecifikus IgE-szint az ImmunoCap által), ha a legutóbbi értékek több mint 6 hónaposak, vagy ha nem dokumentálták megfelelően. Ez a teszt körülbelül 15 percet vesz igénybe.

4. A felhasznált vakcina az élő, legyengített influenzavakcina (LAIV), azaz az AstraZeneca által gyártott Flumist® lesz. Mivel a LAIV-ben a tojás allergén (ovalbumin) tartalma összemérhető az intramuszkulárisan beadott vakcinával, és a TIV-vel való allergiás reakció kockázata nagyon alacsonynak bizonyult, ha egyszeri adagban adják be, a Flumist® intranazális vakcinát a nővér vagy orvos egyszeri 0,2 ml-es adagban intranazálisan, a gyártó ajánlása szerint. Ezt az oltást 60 perces megfigyelési időszak követi. A gyermeket az oltás után 60 perccel és bármikor megvizsgáljuk, ha a gyermek, a szülő vagy a személyzet allergiás reakciót vagy mellékhatást gyanít.

   Az oltás utáni várakozási idő az allergiaklinika várótermében történik, védőnő felügyelete mellett. Kérjük a szülőket és a gyermeket, hogy tájékoztassák az orvost vagy a védőnőt, ha az alábbi tünetek bármelyikét észlelik: bőrpír, viszketés, bőrkiütés, tüsszögés, orrfolyás, könnyezés, orrdugulás, hangváltozás, köhögés, légzési nehézség, zajos légzés, sápadtság, gyengeség, hányás vagy hasmenés. Kérni fogjuk őket, hogy minden egyéb reakcióról, állapotról tájékoztassák a kutatócsoport tagjait.

5. Indulás előtt a szülőket kikérdezik az allergiás tünetek jelenlétéről.

   Ha reakció lép fel, azt az allergológus vagy a felügyelő orvos döntése alapján kezelik. Az allergiás klinika, ahol a vakcinázásra sor kerül, fel van szerelve az allergiás reakciók kezelésére szükséges anyagokkal, azaz epinefrinnel, orális és injekciós difenhidraminnal, inhalációs szalbutamollal, orális és intravénás kortikoszteroidokkal és oxigénnel.

6. Telefonos nyomon követés

   Minden szülő kap egy segélyhívó telefonszámot, amelyen az oltást követő 24 órán belül allergiás reakció esetén fordulhat. Ez lesz a projekt vezető kutatójának, Dr. Anne Des Roches-nak vagy az ügyeletes allergológusnak, ha nincs jelen. Ezenkívül a telefonszámot a Ste-Justine Kórház telefonálói is megkapják, akik felhívhatják Dr. Des Rochest vagy az allergológust. Ő (vagy ő) értékeli a beteget kétfázisú reakcióra vagy késleltetett reakcióra, vagy a helyzetnek megfelelően beküldheti az allergia klinikára, vagy beküldheti a beteget a sürgősségi osztályra. A szülőknek azt tanácsolják, hogy először lépjenek kapcsolatba a segélyszolgálattal, ha súlyos késleltetett reakció lép fel.

   A szülőket másnap felhívják, hogy érdeklődjenek az oltást követő 24 órában fellépő allergiás megnyilvánulások jelenlétéről.

   4.2.1 Második adag

   Azokat a 2 és 8 év közötti gyermekeket, akik soha nem kaptak háromértékű szezonális influenza elleni oltást, és akik tolerálták az első adagot, 1 hónappal később egy második találkozóra hívják meg az emlékeztető oltást. A második adagot 15 perces megfigyelési időszak követi.

   4.3 A minta mérete

   Mivel ez egy kísérleti projekt, célunk 100 tojásallergiás és 100 kontroll beteg toborzása. Az eredmények szerint egy későbbi időpontban egy többközpontú vizsgálat is elvégezhető nagyszámú tojásallergiás betegen.

   4.4 Elsődleges eredmény és statisztikai elemzés

   Az elsődleges eredmény az anafilaxiás reakciók jelenléte lesz a LAIV-vel végzett influenza elleni oltást követően. Az anafilaxiás reakciót a Brighton Collaboration kritériumai szerint határozzák meg, amely egy nemzetközi szervezet, amely szabványosítja a vakcinák mellékhatásait meghatározó kritériumokat[23].

   A másodlagos kimenetel minden allergiás megnyilvánulás jelenléte lesz a 4.1.1.3. szakaszban leírtak szerint az influenza elleni védőoltást követő 24 órán belül.

   Az allergiás tüneteket mutató betegek és kontrollok arányát a pontos Fisher teszt segítségével hasonlítjuk össze. Megbecsüljük az anafilaxiás sokk kockázatát és annak 95%-os konfidencia intervallumát a Clopper-Pearson egzakt módszerrel.

   4.5 A vizsgálat ütemezése és felügyelete

   Ezt a vizsgálatot 6 hónapon keresztül, azaz 2013 októberétől 2014 márciusáig végzik, ami megfelel az influenza elleni védőoltás időszakának.

   Az anafilaxiás reakcióra vonatkozó adatok elemzését a vizsgálat vezető kutatója rendszeresen összeállítja.

   A vizsgálat leáll, ha a következő helyzetek egyike következik be a vizsgálat során:

   • ha egy gyermeknél végzetes vagy majdnem végzetes reakció alakul ki;

   • ha a gyermekek több mint 2%-ánál epinefrin adást igénylő reakciók alakulnak ki.

     5. A vizsgálat kockázatai és előnyei

   Azoknál a tojásallergiás betegeknél, akik influenza elleni védőoltásra vágynak, a vizsgálatban való részvétel kockázata a Flumist® oltást követően allergiás reakció kialakulásának kockázata.

   Bár az orrdugulás, orrfolyás és köhögés a leggyakrabban jelentett mellékhatások az ezzel a vakcinával kezelt betegeknél, ha allergiás reakció lép fel, az fontosabb orrtünetként (torlódás, orrfolyás, viszketés, tüsszögés, ödéma), valamint szájon át jelentkezhet. tünetek vagy szisztémás tünetek, amelyeket viszketés, csalánkiütés, sípoló légzés vagy súlyos esetekben hipotenzió, torokduzzanat vagy szorító érzés és/vagy légzési nehézség kísér. Az allergiás reakció hányinger, hasi fájdalom és/vagy hirtelen hányás formájában is jelentkezhet. A betegeket az eljárás teljes ideje alatt, valamint az azt követő órában is gondosan ellenőrizni fogják a tünetek megjelenésére. Ha szükséges, a vizsgálatot végző orvos látja majd el őket, aki felméri az antihisztaminok, epinefrin, kortikoszteroidok szükségességét, vagy speciális technikákat vezet be az életfunkciók fenntartására. A súlyos reakció kockázata valószínűleg nagyon alacsony, tekintettel a vakcina alacsony tojástartalmára.

   A kontrollcsoport esetében nincs további egészségügyi kockázat a vizsgálatban való részvétellel kapcsolatban, mivel ugyanúgy megkapják a szezonális influenza elleni védőoltást, mint akkor, ha nem vennének részt a vizsgálatban, és semmilyen kiegészítő eljárásra nincs szükség, kivéve: 60 perces megfigyelési időszak, 24 órával az oltást követő telefonhívás és egy rövid orvosi kérdőív.

   Az oltóanyagra adott reakciókra vonatkozó szigorúbb megfigyeléseken kívül a kontrollok nem tapasztalnak semmilyen közvetlen előnyt a vizsgálatban való részvételükből. Az eset résztvevői számára az intranazális influenza elleni vakcina jobb védelmet biztosít a szezonális influenza elleni védőoltással szemben, mint a TIV-vel kapott.

   Továbbá, ha a kapott eredmények megerősítik a FluMist® biztonságosságát tojásallergiás betegeknél, ez lehetővé teszi az egészségügyi szakember számára, hogy megnyugtassa a tojásallergiás betegek vakcinázásának biztonságosságát. Hosszabb távon ez lehetővé teszi, hogy a tojásallergiás betegek megkapják a LAIV-t, ahelyett, hogy a TIV-re korlátoznák őket.

   6. Vizsgált gyógyszerek Az AstraZeneca által gyártott FluMist® vakcinát az Országos Közegészségügyi Intézet biztosítja és továbbítja a Ste-Justine Kórházba a gyártó által meghatározott tárolási feltételek mellett. A vakcinák a gyártó által megkövetelt körülmények között lesznek a Ste-Justine kutatóközpontban, a vezető kutató felelőssége mellett. A Ste-Justine kutatóközpont hűtőszekrénnyel van felszerelve hőmérséklet-szabályozó monitorokkal, amelyek lehetővé teszik az összes hőmérséklet-változás ellenőrzését, amelyet azután jelenteni lehet a vezető kutatónak. A vakcinákat biztonságos környezetben tárolják. A vakcinák érkezésével, a beadott dózisokkal és a vakcinák visszaküldésével vagy megsemmisítésével (ha indokolt) kapcsolatos információkat dokumentálni kell.

   7. Az adatok védelme

   A tanulmányból összeállított adatok anonimizálásra kerülnek, és bekerülnek egy Excel adatbázisba. Az adatbázist egy Ste-Justine számítógépen tárolják, amelyhez csak a kutatócsoport férhet hozzá. A számítógép felhasználónévvel és jelszóval védett, és zárt irodában található.

   8. A gyógyszeres kezelés mellékhatásairól szóló jelentés Ebben a tanulmányban a kanadai szabályozások vonatkoznak a súlyos mellékhatások bejelentésére. A Kanadában végzett klinikai vizsgálatok során használt gyógyszerek esetében csak a súlyos és váratlan mellékhatásokat kell gyorsan jelenteni a Health Canada felé.

   A klinikai vizsgálat során megfigyelt, de a szóban forgó termékhez képest másodlagosnak nem tekintett súlyos, de várható mellékhatások és súlyos terápiás események, akár várhatóak, akár nem, nem igényelnek gyorsított jelentést.

   A jelentés a következő esetekben készül:

   - ha ismert, a helyzet fennállását követő 15 napon belül, ha a hatás nem halálos, de a beteg életét veszélyezteti;

   - a helyzet bekövetkezését követő 7 napon belül a lehető leghamarabb, ha ismert, ha haláleset következik be, vagy ha a hatás a beteg életét veszélybe sodorhatja;

   • a Health Canada káros hatásokról szóló értesítését követő 8 napon belül részletes jelentést, amely tartalmazza a következmények és a megállapítások fontosságának becslését.

   A gyorsított bejelentés tárgyát képező káros hatások minden esetére külön nyilatkozatot kell tenni, amely tartalmazza a Health Canada irányelvek/ICH E2A: Klinikai biztonsági adatkezelés: A gyorsított jelentés definíciói és szabványai című dokumentumban előírt összes elemet.

   A gyógyszer ártalmatlanságára vonatkozó adatok folyamatos közlésre kerülnek a kutatásetikai bizottság felé.

   9. Az adatbiztonsági bizottság felügyelete

   Az összegyűjtött adatok biztonságát ellenőrző bizottságot olyan szakemberek alkotnak, akik nem érintettek jelen jegyzőkönyv kidolgozásában. A Health Canada által meghatározott előírásokat kell követni.

   Ennek a bizottságnak az elsődleges feladatai a következők:

   1. Időszakos értekezletek (kb. 2 havonta vagy szükség esetén többször is), hogy értékeljék a vizsgálati eredményeket a biztonság, a vizsgálat irányítása és a toborzás előrehaladása tekintetében.
   2. Javaslatok kidolgozása a vizsgálat folytatására, módosítására vagy leállítására vonatkozóan.
   3. Az értékeléshez súlyos mellékhatásokat állítottak össze.

   10. Etika Azok a szülők, akik nem kívánják aláírni a beleegyező nyilatkozatot, beoltathatják gyermekeiket TIV-vel a québeci közegészségügy által javasolt szokásos klinikai protokoll szerint.

   A tájékoztató és a beleegyező űrlapok elmagyarázzák a kontrollcsoportnak, hogy az oltás után hosszabb ideig kell a klinikán maradniuk, mint az általában szükséges (60 perc versus 15 perc), és egy rövid orvosi kérdőívet kell kitölteniük. és további telefonhívást is kaphat.

   A betegek biztonságát egy olyan központban biztosítják, amely minden szükséges anyaggal és személyzettel rendelkezik az anafilaxiás reakcióra való gyors reagáláshoz, a sürgősségi osztályhoz való gyors hozzáféréssel és szoros megfigyeléssel.

   A kérdőívet csak számmal azonosítjuk, és csak ezt a számot használjuk fel az adatbázisban a titoktartás érdekében.

   11. Ütemezés

   2013. június Előterjesztés az etikai bizottsághoz

   2013. október 30. Az oltás kezdete

   12. Referenciák: Igény szerint elérhető